JBRA Assist. Reprod 2006;10(1):29-34
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2006.10.1.07
RESUMO
Hipóteses de que a endometriose cause infertilidade ou diminuição nas taxas de fecundidade, são fatos ainda controversos. Apesar de existir evidências que demonstram uma clara associação entre endometriose e infertilidade, uma relação de causa e efeito ainda não foi bem estabelecida.Há poucos problemas em infertilidade que apresentam complexidade tão avançada como aqueles relacionados à programação da terapia da mulher infértil com endometriose e, desta forma, o tratamento destas pacientes ainda apresenta um caráter empírico. Os efeitos adversos sobre cada componente ligado à reprodução foram revisados neste estudo. A forma mais correta de aconselhamento a estes casais, bem como os efeitos da endometriose sobre a fertilidade, permanecem incertos e necessitam serem melhor esclarecidos.
Palavras-chave: Endometriose, Infertilidade, Tratamento
ABSTRACT
The hypothesis that endometriosis causes infertility or a decrease in fecundity remains controversial. Whereas there is a reasonable body of evidence to demonstrate an association between endometriosis and infertility, a cause and effect relationship has not been established.There are few infertility problems requiring greater clinical acumen than those needed to plan therapy for an infertile woman with endometriosis and therefore management of endometriosis in fertility patients remains empiric. Adverse effects on every reproductive component have been reported. How to counsel couples regarding treatment and the effects of endometriosis on fertility is still uncertain.
Key-words: Endometriosis, Infertility, Management
INTRODUÇÃO
Hipóteses de que a endometriose cause infertilidade ou uma diminuição da fecundidade ainda são controversas. Apesar de existirem evidências que demonstrem uma associação entre endometriose e infertilidade, uma relação de causa e efeito ainda não foi estabelecida. Na abordagem da endometriose associada à infertilidade, algumas dúvidas geralmente mostram-se presentes. Questões como qual o tratamento ótimo para o tratamento da infertilidade associada à endometriose ou se a doença realmente apresenta relevância quando se trata de infertilidade, são discutidas.
Em mulheres normais, a taxa de fecundidade mensal é de 15% a 20%. No entanto, em mulheres com endometriose, este número encontra-se em torno de 2% a 10% (1). A prevalência da endometriose em mulheres em idade reprodutiva é estimada entre 6 a 44% (2). Estudos recentes sugerem que 25% a 50% das mulheres inférteis apresentam endometriose e que 30% a 50% das mulheres com endometriose são inférteis (3). Atualmente, atribuise a fatores imunológicos, hormonais e sistêmicos a influência sobre a patogênese e fisiopatologia do processo.
No entanto, nosso conhecimento a respeito deste fenômeno vem sendo modificado ao longo dos anos, já que a definição histológica, como sendo a presença de glândulas e estroma endometrial fora da cavidade uterina, já não preenche mais os critérios para classificação da doença. Atualmente, a endometriose é definida pela “presença de endométrio ectópico, associado à evidência de atividade celular nas lesões e que apresentam um caráter progressivo, como a capacidade de formação de aderências” (4). Relacionados a esta definição, estudos atuais tentam enfocar seus objetivos sobre os fatores que discriminam a endometriose como processo fisiológico ou doença, a fim de definir quais pacientes devem ser tratadas cirurgicamente ou apenas clinicamente (5).
Além de uma possível associação com infertilidade, a endometriose está associada a um aumento significativo da morbidade, por relacionar-se a sintomas de dor, seu diagnóstico ser confirmado unicamente através de um procedimento cirúrgico e seu tratamento estar vinculado a cirurgias extensas ou medicações que podem ocasionar vários efeitos colaterais. No entanto, apesar de sua prevalência e morbidade cumulativa significativa, a endometriose é doença presente em uma pequena parte da população epidemiologicamente estudada (6), e o que se conhece a respeito desta população, são fatos derivados de estudos clínicos de grupos altamente selecionados de mulheres que apresentam queixas de dor pélvica ou infertilidade. No entanto, a extrapolação de dados para outros setores populacionais apresenta grande dificuldade.
Vários mecanismos tentam explicar como a endometriose diminui mensalmente as taxas de fecundidade. A razão mais provável relacionada a esta diminuição da concepção está relacionada ao dano anatômico dos órgãos pélvicos, principalmente em casos de doença avançada.(7) Outros fatores são relacionados à deficiência ovariana, alterações do ambiente peritoneal, além de falhas de implantação e abortamentos precoces, os quais serão discutidos mais detalhadamente a seguir.
ENDOMETRIOSE MÍNIMA E LEVE SÃO CAUSAS DE INFERTILIDADE?
Ainda não existe uma correlação bem estabelecida entre endometriose e infertilidade nos casos de doença mínima e leve. Evidências de disfunções ovulatórias reduzindo as taxas de fertilização e implantação, alteração do ambiente oocitário pelo desbalanço entre glicocorticóides e hormônios sexuais e presença de uma fase folicular inadequada refletindo em uma diminuição da produção de LH, têm sido amplamente discutidas para justificar a infertilidade nestas pacientes.
O estudo realizado pelo “Canadian Collaborative Group on Endometriosis” (8) com mulheres com endometriose mínima e leve tratadas cirurgicamente, sugeriu que a alteração do ambiente peritoneal, após ablação cirúrgica de focos de endometriose, poderia levar a um efeito benéfico sobre as taxas de concepção. Contradizendo tais observações, o Grupo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi(2), em estudo similar, não demonstrou evidências de melhora das taxas de gravidez após 1 ano do procedimento cirúrgico. Diante da combinação destes dois estudos, Olive e Pritts (2001) demonstraram uma maior chance de gravidez entre pacientes submetidas a tratamento cirúrgico, embora tais efeitos sejam pequenos (odds ratio (OR)= 1.7, 95% de intervalo de confiança) (9). Desta forma, a presença de endometriose pode ser o fator causador ou pode funcionar como adicional a outros fatores na causa da infertilidade.
Milingos et al (2002) demonstraram uma taxa cumulativa de gravidez de 36,7%, 30,5% e 20,9% em pacientes com endometriose mínima ou leve quando submetidas à ablação dos focos da doença, tratamento clínico complementar com agonistas do GnRH e ausência de qualquer tratamento adicional, respectivamente (4).
MECANISMOS BIOLÓGICOS QUE PODEM RELACIONAR A ENDOMETRIOSE À INFERTILIDADE
Vários mecanismos têm sido propostos para elucidar a associação entre endometriose e infertilidade. No entanto, deve-se enfatizar que para muitos desses mecanismos, não há comprovação de que efetivamente diminuam as taxas de fecundidade nessas mulheres.
1) Distorção da Anatomia Pélvica
A presença de aderências pélvicas pode prejudicar a liberação do oócito pelo ovário ou ainda inibir a captação do oócito e seu transporte.
2) Alteração da Função Peritoneal
Vários estudos demonstraram que mulheres com endometriose apresentam aumento do líquido peritoneal, aumento das concentrações de macrófagos ativados e aumento das concentrações de prostaglandinas no líquido peritoneal, interleucina- 1, fator de necrose tumoral e proteases.A presença de um maior número de macrófagos peritoniais - monócitos intravasculares que migram para a cavidade peritonial, principalmente ativados, com maior capacidade fagocitária, pode interferir no processo reprodutivo alterando o processo de fagocitose dos espermatozóides, diminuindo sua mobilidade e impedindo a captação de oócitos. As prostaglandinas são responsáveis pela extensão do processo inflamatório, e sua ação implica em diminuição da motilidade tubárea e alteração da função ovariana. A presença de citoquinas como a interleucina-1 ocasiona uma dificuldade de penetração do espermatozóide no oócito e ainda um efeito negativo sobre o desenvolvimento embrionário. Além disso, foi descrita a presença de um inibidor de captação do óvulo que inibiria a interação normal entre o cúmulus e a fímbria, ocasionando efeitos adversos sobre a função oocitária, espermática, embrionária e tubárea (10).
3) Alteração da Função Hormonal e Celular
Anticorpos IgG, IgA e linfócitos podem estar aumentados no ambiente endometrial de mulheres com endometriose. Tais fatores podem ser responsáveis pela alteração da receptividade endometrial e consequentemente pela implantação embrionária. Lebovic et al. (2001) demonstraram um aumento de auto-anticorpos para antígenos endometriais em algumas mulheres com endometriose (11).Além disso, alterações no sistema imunológico, como aumento das células B e a diminuição das células T reativas em pacientes com endometriose e adenomiose, sugerem a possibilidade de uma reação antígeno-anticorpo anormal nestas mulheres. Alterações na imunidade humoral e celular poderiam interferir no processo de fertilização e implantação. Em mulheres com endometriose o percentual de linfócitos em sangue periférico é normal, mas sua atividade funcional e produção de interleucina-1 estão aumentadas. Além disso, encontramos aumento dos macrófagos peritoniais em número, concentração e atividade funcional, implicando num incremento da secreção de citocinas, prostaglandinas, capacidade fagocitária, enzimas, fatores de crescimento, entre outros, demonstrado pelo aumento nos níveis de emissão de quimioluminescência (uma técnica laboratorial para detectar a presença dessas substâncias no nível celular). Também encontramos uma maior citotoxicidade dos linfócitos periféricos e macrófagos peritoniais em pacientes inférteis com endometriose comparado com pacientes férteis. Curiosamente esta citotoxicidade encontra-se diminuída em pacientes com endometriose severa quando comparada à leve.
4) Anormalidades Endócrinas e Ovulatórias
Mulheres com endometriose podem apresentar distúrbios endócrinos e ovulatórios, incluíndo a síndrome do folículo luteinizado não-roto, disfunção de fase lútea, crescimento folicular anormal ou prematuro e múltiplos picos de liberação de hormônio luteinizante (LH) (12). No entanto, ainda não há evidências científicas a fim de validar tais hipóteses.Estudos endócrinos e ultra-sonográficos em mulheres com endometriose mínima sugerem que a disfunção ovulatória contribui para a infertilidade. Tais alterações incluem a redução da taxa de crescimento folicular (13), redução da capacidade funcional do folículo pré-ovulatório (níveis de estradiol reduzidos nos 4 dias que antecedem a ovulação) (14), aumento dos níveis e amplitude de LH (15), redução da capacidade de fertilização do oócito(16) e distúrbios de fase lútea precoce (17).A função folicular pré-ovulatória pode ser avaliada através da avaliação dos esteróides no fluido folicular e através da determinação da capacidade de produção de esteróides pelas células da granulosa durante a captação dos oócitos em processos in vitro. Estudos em ciclos não estimulados tendem a ser mais relevantes, porém são de mais difícil realização. Alguns estudos demonstraram não haver diferenças entre pacientes com ou sem endometriose quando se comparou a concentração de hormônios esteróides no líquido folicular ou avaliou-se a concentração de gonadotrofinas endógenas, como o FSH, no líquido folicular. No entanto, demonstrou-se uma redução das concentrações de LH no líquido folicular com conseqüente piora no processo de fertilização em casos de endometriose (18). Além disso, a produção de estradiol e progesterona encontram-se reduzidas no líquido folicular e demonstraram-se distúrbios adversos sobre a produção de glicocorticóides nestas mulheres (19). Contradizendo tais estudos, Pellicer et al (1998) demonstraram significante e favorável aumento das concentrações de progesterona no líquido folicular e diminuição da testosterona em pacientes com endometriose, além de um aumento da esteroidogênese da célula da granulosa (20).Toya et al. (2000) estudando o estado nuclear de células da granulosa submetidas a divisão mitótica, através da citometria de fluxo, demonstraram que mulheres com endometriose moderada e severa apresentam ciclos com células anormais e um aumento da presença de células em apoptose na granulosa quando comparadas a outras mulheres inférteis. Tais fatores podem estar relacionados a pior qualidade oocitária com conseqüente piora no processo de fertilização (21).
5) Distúrbios no Processo de Implantação Embrionária
Várias evidências sugerem um distúrbio na função endometrial que contribuem para uma diminuição na fecundidade em mulheres com endometriose. A redução da expressão endometrial da integrina αvβ (uma molécula de adesão celular) durante a fase de implantação foi descrita em algumas mulheres com endometriose. Mais recentemente, níveis muitos baixos de uma enzima envolvida na síntese de uma proteína que recobre o trofoblasto da superfície do blastocisto foi observada em mulheres inférteis com endometriose (22).Em relação à taxa de fertilização e implantação, Cahill et al (2002), sugeriram uma redução das taxas de fertilização e clivagem em mulheres com endometriose comparadas a pacientes controles. Tais diferenças foram consistentes e significativas em ciclos com estimulação endógena (52 vs 69%) ou sem estimulação prévia (49 vs 69%). Além disso, demonstrou-se uma diminuição significativa das taxas de implantação embrionária (23).
ESTADO ATUAL DOS TRATAMENTOS CLÍNICOS EM CASOS DE INFERTILIDADE ASSOCIADA A ENDOMETRIOSE
Os tratamentos clínicos para a endometriose, em geral, alteram o balanço hormonal normal do ciclo menstrual e produzem anovulação crônica, decidualização endometrial (uma pseudo-gravidez) ou atrofia endometrial (pseudo-menopausa). Os implantes endometrióticos respondem de forma similar e tornam-se atróficos. Apesar de que a terapêutica clínica é efetiva para o tratamento da dor relacionada à endometriose, não há uma evidência de seu auxílio sobre a melhora das taxas de fecundidade. A terapia pré-operatória está relacionada à redução da vascularização pélvica e diminuição dos focos de endometriose, reduzindo, portanto, as perdas sanguíneas durante o procedimento cirúrgico e a necessidade de excisão ampla de lesões. A terapia pós-operatória, no entanto, está relacionada à erradicação dos implantes residuais em pacientes com doença avançada, além de tratar a doença considerada “microscópica”.
1) Indução da ovulação e inseminação intrauterina
A indução da ovulação com gonadotrofinas e a inseminação intra-uterina (IIU) são técnicas frequentemente utilizadas no tratamento da infertilidade. Em estudo com 932 casais inférteis com endometriose estádios I e II sem outro fator causal de infertilidade, Guzick et al. (1999) randomizaram pacientes a serem tratadas com inseminação intracervical (IIC), IIU, uso de gonadotrofinas associado à IIC ou uso de gonadotrofinas associado à IIU. Demonstraram que a fecundidade mensal no grupo submetido à indução com gonadotrofinas seguido da IIU foi significativamente maior (0.09) quando comparado ao grupo submetido à IIU isoladamente (0.05), uso de gonadotrofinas e IIC (0.04) e somente à IIC (0.02) (24).Vários estudos também demonstraram melhores taxas de sucesso com a indução da ovulação e IIU no tratamento da infertilidade associada à endometriose. Deaton et al. (1990) comparando o uso do citrato do clomifeno e IIU com ciclos naturais em pacientes com infertilidade de causa inexplicada ou com endometriose correlacionada, demonstraram um aumento nas taxas de fecundidade no grupo citrato de clomifeno/IIU quando comparado aos controles (0.095 vs 0.033, respectivamente) (25). Outro estudo randomizado comparou pacientes submetidas à indução com gonadotrofinas e IIU com pacientes submetidas somente a indução. A fecundidade foi maior no grupo que associou o uso de gonadotrofinas à IIU (0,129; n=109) quando comparado ao grupo de uso de gonadotrofinas isoladamente (0,066; n=76) (26). Um estudo randomizado de 40 mulheres com endometriose estádios I e II e infertilidade comparou pacientes submetidas à indução com gonadotrofinas e pacientes sem tratamento durante 3 ciclos consecutivos, demonstrando uma taxa de fecundidade de 0,15 no primeiro grupo e de 0,045 no grupo submetido a tratamento expectante (P<0.05) (27).
2) Técnicas de Reprodução Assistida
Poucos estudos demonstram a utilização de técnicas de reprodução assistida como a fertilização in vitro (FIV) ou injeção intra-citoplasmática de espermatozóides (ICSI) como realmente efetivos no tratamento específico da infertilidade associada à endometriose.Vários estudos sugerem que mulheres com endometriose em estádios mais avançados, tratadas com análogos do GnRH antes do início de um ciclo de tratamento de reprodução melhorem suas taxas de fecundidade. Entre pacientes com endometriose severa, o bloqueio durante 6 meses com agonistas do GnRH melhorou o número de oócitos aspirados, embriões transferidos e taxas de gestação (28). Surrey et al. (2002) demonstraram em 51 pacientes submetidas à FIV, um aumento significativo das taxas de gravidez com o uso prolongado de análogos de GnRH antes do procedimento de FIV (29).Para pacientes com endometriose estádios III e IV, tem se dado preferência para o uso de técnicas de FIV ou ICSI no tratamento da infertilidade. No entanto, ainda não há estudos prospectivos randomizados que avaliem o efeito sobre o prognóstico do tratamento cirúrgico seguido de FIV/ICSI versus o tratamento com FIV/ICSI isoladamente. Em estudo retrospectivo, Kemmann et al. (1993) compararam 23 mulheres com endometriose avançada submetida à FIV a 18 mulheres que foram submetidas à nova intervenção cirúrgica, e demonstrou uma taxa de gravidez após 2 ciclos de FIV de 70% no primeiro grupo comparado a uma taxa cumulativa de 24% após 9 meses no grupo submetido a novo procedimento cirúrgico (30).No entanto, com a utilização da ICSI, os fatores oocitários (assim como os defeitos espermáticos) são transpostos, principalmente pela seleção dos oócitos que é realizada no processo de metáfase II. Estudos recentes comparando pacientes com endometriose e controles submetidas a ICSI, não demonstraram redução nas taxas de fertilização, ou clivagem. Além disso, não se observou redução nas taxas de implantação em pacientes receptoras de oócitos doados, de mulheres com endometriose, adicionando evidências a favor de uma disfunção oocitária, nestas mulheres (31).Em estudo preliminar, para avaliação do prognóstico destas mulheres quando submetidas a técnicas de reprodução assistida, não demonstramos diferenças quanto às taxas de fertilização, gravidez ou qualidade dos embriões, entre 72 pacientes com endometriose avançada e infertilidade submetidas a ICSI, quando comparadas a pacientes sem endometriose submetidas ao mesmo tratamento.(32)
CONCLUSÕES
Quando avaliamos uma paciente com endometriose e infertilidade, devemos levar em consideração a idade, duração da infertilidade, história familiar, presença de dor associada e estadiamento da doença a fim de formular uma melhor estratégia de tratamento.
Em mulheres submetidas a procedimento cirúrgico com diagnóstico de doença estádios I e II, a excisão completa dos focos seguida da indução de ovulação e IIU devem ser consideradas, principalmente em pacientes com idade inferior a 35 anos. No entanto, pacientes com 35 anos ou mais, devem ser tratadas através de técnicas de maior complexidade, como a FIV ou ICSI.
Assim, em mulheres com endometriose estádios III ou IV, a FIV ou ICSI devem ser indicadas como a primeira linha de tratamento complementar para a infertilidade após a abordagem cirúrgica, por fornecerem melhores taxas de sucesso.
9. Olive D.L., Pritts E.A.. Treatment of endometriosis. N. Engl. J. Med., 26;345(4):266-75, 2001.
23. Cahill D.J., Wardle P.G. Management of infertility. B.M.J., 6;325:28-32, 2002.