JBRA Assist. Reprod 2006;10(4):49-52
RELATO DE CASO
doi: 10.5935/1518-0557.2006.10.4.09
1Centro de Medicina da Reprodução (CEMERJ)
2Departamento de Biologia Celular e Genética, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
3Laboratório de Malformações Congênitas, Departamento de Genética, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
RESUMO
O desenvolvimento de técnicas de reprodução assistida tem permitido a mulheres que apresentam severas anomalias urogenitais a evitar a falta de progênie e a utilizar seus próprios gametas para gerar um filho através do uso de doação temporária de útero. Neste trabalho descrevemos a utilização da metodologia em uma paciente com síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser. A indução da ovulação após sincronização de ciclos menstruais foi realizada a partir da utilização de protocolo longo com bloqueio hipofisário. Após o tratamento, os folículos foram aspirados por via transvaginal sob monitorização ecográfica e os ovócitos em estágio metáfase II submetidos à Injeção Intracitoplasmática de Espermatozóide (ICSI). Após avaliação, os pré-embriões que apresentavam desenvolvimento embrionário compatível com o período da transferência embrionária foram transferidos para o útero da receptora sob monitorização ultra-sonográfica. A gestação culminou com o nascimento de uma criança saudável e fenotipicamente normal.A associação entre técnicas de reprodução assistida e a utilização de doação temporária de útero constitui uma estratégia eficiente para que pacientes com alterações urogenitais severas alcancem a gravidez e constituam uma família.
Unitermos: síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, ICSI, infertilidade, anomalias urogenitais
ABSTRACT
The development of assisted reproduction techniques has allowed women who present severe urogenital anomalies to avoid childlessness and to use their own gametes to generate a child through the use of temporary donation of uterus. In this work we describe the use of the methodology in a patient with Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Ovulation was inducted after synchronization of menstrual cycles by using a long protocol with hipofisary blockade. After the treatment, the follicles were aspirated under ecographic monitoring and the methaphase II oocytes were submitted to Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI). After evaluation, the preembryos with compatible embryonic development were transferred to the uterus of the receptor under ultrasonographic monitoring. The gestation culminates with the birth of a healthy and phenotypically normal child. The association between techniques of attended reproduction and the use of temporary donation of uterus constitute an efficient strategy to allow patients with severe urogenital alterations to reach pregnancy and constitute a family.
Keywords: Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome, ICSI, infertility, urogenital anomalies
INTRODUÇÃO
A determinação sexual ocorre no momento da fertilização, entretanto a diferenciação fenotípica das gônadas somente é alcançada entre a 6ª e 7ª semanas de desenvolvimento (Sadler, 1990) e envolve uma séria de genes e estímulos (MacLaughlin e Donahoe, 2004). Nas mulheres, o desenvolvimento dos dutos mesonéfricos (Wolfianos) origina o duto de Gartner, ao passo que o desenvolvimento dos dutos paramesonéfricos (Müllerianos) forma diversas estruturas, incluindo o óstio abdominal da tuba uterina, o útero, a cervix e as porções superiores da vagina.
Anormalidade Müllerianas, incluindo útero bicorno e didelfo, atresia de cervix e agenesia vaginal apresentam uma prevalência de 2-3% (Sanfillippo et al., 1986). Se anomalias uterinas de menor porte forem incluídas, a ocorrência passa a faixa entre 7 e 10% das mulheres (Acien et al., 2004). Entretanto, se apenas a ausência congênita da vagina é considerada, a freqüência de ocorrência estimada é de cerca de 1 para 5.000 nascimentos do sexo feminino (Caparo et al., 1987).
A Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) é uma anomalia congênita incomum que afeta 1 para 4.000 a 10.000 meninas (Capraro e Gallego, 1976; Rock e Azziz, 1987). A doença é a segunda maior causa de amenorréia primária, sendo responsável por cerca de 10% dos casos registrados, e é caracterizada pela atresia vaginal ou ausência dos 2/3 superiores da vagina, associada a um útero rudimentar ou agenesia uterina e genitália externa normal. As pacientes com síndrome podem, ainda, apresentar malformações renais ou esqueléticas (Willemsem, 1982). Como ovários são originados de forma independente do mesonefro, as trompas e os ovários estão presentes, a ovulação ocorre normalmente e as características sexuais são normais (Ludwig, 1998; Lin et al., 2004), o que representa que as mulheres com esta síndrome possuem um potencial reprodutivo normal (Esfandiari et al., 2004). Além disso, concentrações cíclicas de gonadotrofina hipofisária e funções endócrinas normais estão documentadas em pacientes portadoras desta síndrome (Coyotupa et al., 1973).
No passado, o interesse primário nas pacientes de MRKH estava concentrado na reconstrução cirúrgica da vagina (Cooper et al., 1996). Diversas técnicas para criação de uma neovagina encontram-se disponíveis e as mais recentes metodologias combinam o uso de derma artificial com aplicação local de fator de crescimento de fibroblastos recombinantes (Noguchi et al., 2004). Entretanto, o desenvolvimento das técnicas de reprodução assistida (TRA) alcançado nas últimas décadas vem capacitando mulheres com anomalias Müllerianas severas a utilizar seus próprios óvulos para gerar uma progênie biológica, com herança genética. A associação de TRA ao uso de doação temporária de útero é uma estratégia viável para estas pacientes e que vem sendo utilizada com sucesso nos últimos anos (Beski et al., 2000; Esfandiari et al., 2004).
Assim como em outras anomalias do trato genital feminino, a etiologia da síndrome Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser é complexa, e envolve tanto fatores genéticos como fatores ambientais. A maioria dos casos é esporádica e a análise citogenéticas tem revelado constituições cariotípicas normais (Simpson, 1999). Entretanto, algumas pacientes apresentam anomalias cromossômicas estruturais (Van Lingem et al., 1997) ou agregação familiar, o que sugere a presença de um componente genético principal no desencadeamento da doença. Em um estudo retrospectivo conduzido nos EUA foi observado que a ausência de vagina e de útero não é transmitida com um caráter dominante (Petrozza et al., 1997).
O componente genético da síndrome vem sendo estudado e mutações nos genes AMHR-II e GALT foram associadas à doença, entretanto, o polimorfismo p.N314D do produto codificado pelo gene GALT não esta associado a ausência congênita de útero e vagina (Klipsein et al., 2003), assim como outros polimorfismos nos genes AMR e AMRH-II (Zenteno et al., 2004; Oppelt et al., 2005) e HOXA7 a HOXA13 e PBX1 (Burel et al 2006). Recentemente, uma mutação em um resíduo altamente conservado do produto codificado pelo gene WNT4, uma glicoproteína rica em cisteína que age como sinalizador extracelular, foi associada à síndrome (Biason-Lauber et al., 2004). Em um estudo realizado na Grécia com seis casos consecutivos de MRKH, a presença do gene que codifica a proteína específica do testículo 1Y (TSPY) foi observada em duas pacientes, sugerindo que a síndrome possa estar associada a outros elementos genéticos (Plevraki et al., 2004). Entretanto, a participação de seqüências codificadoras do cromossomo Y na etiologia da síndrome Mayer-Rokitansky- Kuster-Hauser ainda é bastante controversa.
Aqui apresentamos um caso clássico de síndrome de Mayer- Rokitansky-Kuster-Hauser no qual a estratégia de tratamento associado de ICSI com útero doado temporariamente foi utilizada com pleno sucesso. Não houve intercorrências ao longo da gestação, que culminou com o nascimento de uma criança saudável fenotipicamente normal.
RELATO DO CASO
Paciente com 32 anos, portadora da síndrome de Mayer- Rokitansky-Kuster-Hauser, apresentando agenesia uterina e terços superiores vaginais reconstruídos por cirurgia plástica utilizando enxertos de pele extraídos dos grandes lábios vulvares. A avaliação hormonal e citogenética apresentou padrões de normalidade, com cariótipo 46,XX. A realização de ultra-sonografia revelou ausência de imagem uterina na projeção da cúpula vaginal, compatível com o diagnóstico prévio, com projeção vaginal centrada e de pequena extensão, bem definida à observação com a introdução do transdutor endocavitário promovendo sua distensão. Em topografias anexais, ovários aparentemente normais com diâmetros de 2,3cm e 2,5cm, para os ovários direito e esquerdo, respectivamente, foram observados, assim como ausência de líquido livre e anormalidades urológicas.
A avaliação masculina, com realização de espermograma, revelou uma concentração de 27 milhões de espermatozóides/ mL, com motilidade de 37% (categoria B) e morfologia de 6%, de acordo com critério de Kruger. Para doação temporária de útero (receptora) utilizou-se parente de 1º grau (irmã), 38 anos, também portadora de anomalia genital, útero unicorno, cuja histeroscopia evidenciou cavidade uterina cilíndrica e apenas um óstio tubário visível. A receptora possuía gestação anterior com parto normal sem intercorrências. A técnica indicada para o caso foi Injeção Intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI) com doação temporária do útero.
Estimulação Ovariana e Transferência Embrionária
A paciente realizou ultra-sonografia transvaginal seriada da ovulação visando à datação do ciclo. Quinze dias após a ovulação, iniciou pílula anticoncepcional oral para facilitar sincronização dos ciclos menstruais. Foi utilizado protocolo longo para indução da ovulação para Fertilização In Vitro (FIV). O bloqueio hipofisário foi realizado com uso de Acetato de Nafarelina (Synarel®). No estímulo ovariano foi administrado 300 UI de HMG (Gonadotrofina Menopáusica Humana, Merional® por dia, durante quatro dias. Seguiu-se a administração de 300UI díária de FSHr Hormônio Folicular Estimulante recombinante, Gonal® por 6 dias, com controle ultra-sonográfico e dosagens de estradiol sérico diários. Após este período foi realizada aplicação de 10.000UI de HCG gonadotrofina coriônica humana, Profasi 10.000 UI®.A aspiração folicular ocorreu 37 horas após a aplicação da gonadotrofina coriônica humana, sob analgesia por via transvaginal sob monitorização ecográfica. Foram obtidos treze óvulos, dos quais oito encontravam-se em Metáfase II (MII) e foram submetidos à Injeção Intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI Palermo et al., 1992). A fertilização foi obtida em seis ovócitos e, após a avaliação embrionária, foram selecionados 3 pré-embriões com desenvolvimento compatível com o período da transferência embrionária (estágio D3). Os pré-embriões foram transferidos para o útero da receptora com utilização de cateter de Sidney® , sob monitorização ultra-sonográfica.A receptora fez uso de Acetato de Leuprolida (Lupron Depot 3,75 UI®) no 24º dia do ciclo e iniciou 4mg/dia de Valerato de Estradiol quatro dias antes do estímulo da doadora ser iniciado.Após 16 dias da transferência foi realizado um teste de dosagem de β-HCG no sangue, apresentando resultado positivo. Cerca de seis semanas após a transferência foi realizada ultra-sonografia pélvica, com visualização de saco gestacional duplo, com batimentos cardio-fetais em apenas um dos embriões. O segundo saco gestacional, adjacente à parede posterior do saco evolutivo, não apresentou vitalidade sendo observada posterior regressão.A gestação do feto único evoluiu normalmente, sem intercorrências, e a avaliação de translucência nucal e morfológica não revelaram alterações. A gestação foi conduzida a termo, as 39ª semanas, culminando com o nascimento de uma criança fenotipicamente normal.
DISCUSSÃO
Até o desenvolvimento das Técnicas de Reprodução in vitro, mulheres que apresentassem anomalias congênitas do trato reprodutivo não eram capazes de gerar uma prole biológica. Com o progresso das técnicas de fecundação in vitro e transferência de embriões, estas pacientes têm sido beneficiadas. A síndrome de agenesia Mülleriana inclui vagina ausente ou hipoplásica. O útero pode ser normal, mas freqüentemente observa-se agenesia uterina ou uma estrutura rudimentar. Apesar da criação de uma neovagina facilitar o intercurso sexual, a infertilidade é regra, exceto nos raros casos com útero normal.
No caso da MRKH, o funcionamento ovário é normal e as paciente são candidatas potenciais para a fecundação in vitro associada ao uso de doação temporária de útero (Esfandiari et al., 2004). Estas pacientes devem ser informadas que são capazes de gerar famílias utilizando seu próprios gametas (Beski et al., 2000) e o aconselhamento genético deve ser oferecido, já que uma base genética foi recentemente proposta para a doença (Biason-Lauber et al., 2004). Isto representa que a paciente deve decidir se deseja gerar uma prole biológica com herança genética enquanto ainda se encontra em idade reprodutiva (Beski et al., 2000).
MRKH é considerada uma anomalia congênita rara, entretanto, um número crescente de pacientes com esta doença está recorrendo às técnicas de reprodução assistida, permitindo que certas conclusões sobre esta população estejam disponíveis. Comparações entre pacientes utilizando doadoras de útero para diferentes indicações fornecem dados sobre a função ovariana de pacientes com agenesia vaginal e aquelas pacientes com ausência cirúrgica do útero. Trabalhos que avaliam os principais parâmetros associados ao sucesso nos processos de reprodução assistida revelam que não há diferenças significativas na resposta entre as portadoras MRKH e as pacientes com ausência uterina por diversas causas, incluindo ausência cirúrgica e anormalidade uterina por exposição a dietilestilbestrol (DES) (Corson et al., 1998; Wood et al 1999). A partir destes estudos fica claro que um dos fatores que influencia mais diretamente o sucesso do procedimento é a idade da mãe biológica (genética), em função da importância da qualidade ovocitária. Mulheres com menos de 39 anos apresentam maior probabilidade de sucesso do que as mulheres acima desta faixa etária (Serafini et al., 1994). Desta forma, a associação de FIV com a doação temporária de útero para tratamento de pacientes com a síndrome de Mayer- Rokitansky-Kuster-Hauser constitui uma solução concreta e efetiva para se alcançar a gestação almejada.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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