JBRA Assist. Reprod 2007;11(1):26-31
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2007.11.1.05
O Impacto do Tabagismo na Fertilidade
The Impact of Cigarette Smoking on Fertility
Membro do corpo clínico e de pesquisa científica do Serviço de Medicina da Reprodução do Hôpital Antoine Béclère, chefiado pelos Professores René Frydman e Renato Fanchin
RESUMO
O tabagismo é responsável por uma alta morbimortalidade. Apesar da incidência de homens fumantes ter diminuído, a incidência de mulheres fumantes entre 15-24 anos está aumentando. O cigarro contêm agentes aneugênicos e mutagênicos que podem agir diretamente nas células germinativas, além de diminuir os níveis sanguíneo e espermático de antioxidantes e interferir na divisão meiótica. A prevalência de infertilidade e o tempo para conceber são maiores, a fecundidade e taxa de sucesso nos tratamentos de reprodução assistida são menores em fumantes que não fumantes. Em adição, o tabagismo acelera a depleção ovariana, adiantando de 1 a 4 anos a menopausa, diminui a duração dos ciclos menstruais (<24 dias) e afeta diretamente os espermatozóides por alteração no DNA. Aproximadamente 13% dos casos de infertilidade feminina se devem ao cigarro. Há evidência que a proporção de nascimentos de homem/mulher tem declinado nos países industrializados nas últimas décadas. Embora a razão dessa tendência ainda seja indeterminada, agentes tóxicos como o cigarro parece ser uma das possíveis causas. A alta prevalência de mulheres e homens fumantes em idade reprodutiva é um problema de grande preocupação e as várias campanhas contra o cigarro ainda são necessárias.
Palavras-chave: tabagismo, infertilidade, reprodução assistida
ABSTRACTS
Cigarette smoking is responsible for a high morbidity and mortality. Although the incidence of smoking has decreased among men, the incidence of smoking among 15 to 24 yearold women has been increasing. Cigarettes contain aneugenic and mutagenic agents that can act directly on germ cells. They can also cause a decrease in the antioxidant levels in blood and semen, and interfere with the meiotic division. The prevalence of infertility and the conceiving time increase, and the fecundity and success rate in assisted reproduction treatments are lower in smokers than in non-smokers. Furthermore, cigarette smoking accelerates the ovarian follicular depletion, making menopause occur 1 to 4 years earlier. It causes shorter cycles of less than 24 days, and has a directly affects sperm DNA. Approximately 13% of female infertility is due to smoking. There is evidence that the proportion of male to female births has decreased in the last decades. Although the cause of this tendency is yet undetermined, toxic agents like those in cigarettes are one of the possible causes. The high prevalence of smoking among men and women in reproductive age is cause for great concern and media campaigns against smoking are still deemed necessary.
Key words: cigarette smoking, infertility, assisted reproduction.
INTRODUÇÃO
O tabagismo é responsável por uma alta morbimortalidade. 50% dos fumantes morrem devido aos efeitos adversos do cigarro. Apesar da incidência de homens fumantes ter diminuído, a incidência de mulheres fumantes entre 15-24 anos está aumentando. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, aproximadamente 1/3 da população mundial acima de 15 anos, 30% das mulheres e 35% dos homens em idade reprodutiva fumam.
A combustão do cigarro produz 4.000 diferentes componentes químicos como a nicotina, nitrosamina, monóxido de carbono, cádmio, hidrocarbonos aromáticos policíclicos que afetam negativamente os vários sistemas orgânicos. Os efeitos do cigarro no sistema reprodutivo são vários, entre eles, baixo peso ao nascer, placenta prévia, aborto espontâneo, gravidez ectópica, queda na fertilidade e diminuição na taxa de sucesso nos tratamentos de reprodução assistida.
Vários trabalhos comprovam o impacto negativo do cigarro na fertilidade. A prevalência de infertilidade é maior, a fecundidade é menor e o tempo para conceber é maior em fumantes que não fumantes (Hull et al., 2000). Em adição, o tabagismo acelera a depleção ovariana, adiantando de 1 a 4 anos a menopausa (Baron et al., 1990), diminui a duração dos ciclos menstruais (<24 dias) (Rowland et al., 2002) e afeta diretamente os espermatozóides por alteração no DNA (Shen et al., 1997; Aitken, 1999). Aproximadamente 13% dos casos de infertilidade feminina se devem ao cigarro.
Estudos epidemiológicos confirmam que 38% de mulheres não fumantes concebem no primeiro ciclo comparado com 28% de mulheres fumantes. A probabilidade de uma fumante demorar mais de um ano para engravidar é 3,4 vezes maior que a não fumante. Cada ano que a mulher fuma está associado com um aumento de 9% de risco de falha nos tratamentos de reprodução assistida (CI 1.02-1.15 p<0.01) e comparativamente com as não fumantes, elas apresentam o dobro de risco de falha. (Klonoff-Cohen et al., 2001).
Cotinina é o principal produto de degradação da nicotina. Por causa de sua especificidade e concentração detectável nos fluidos corporais como no sangue, urina, saliva, líquido folicular e plasma seminal, ela é um válido biomarcador do tabagismo. Vários produtos do cigarro atingem o folículo ovariano e a presença de cotinina tem sido associada com a redução da fertilização dos oócitos e de clivagem embrionária (El-Nemr et al.,1998; Zitzmann et al., 2003). Além disso, a nicotina apresenta efeito adverso na esteroidogênese das células da granulosa. (Bodis et al., 1997). Em oócitos de ratos, alta dose de cádmio e nicotina bloqueiam o processo meiótico. (Racowsky et al, 1989) e induzem apoptose nas células germinativas. (Xu et al., 1996).
A Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, em 2004, demonstrou claramente a falta de conhecimento da população em relação aos danos do cigarro na fertilidade. Figura 1
Figura 1. Conhecimento público dos riscos do tabagismo
A alta prevalência de mulheres e homens fumantes em idade reprodutiva é um problema de grande preocupação e as várias campanhas contra o cigarro ainda são necessárias.
TABAGISMO E FERTILIDADE MASCULINA
O tabagismo tem sido associado à redução da densidade (-15.3%), alteração na concentração (-17.5%), na motilidade (-16.6%) e morfologia espermática (Vine et al.,1994; Shen et al., 1999, Kunzle et al., 2003).
Fatores como o número de cigarro/dia, tempo de tabagismo, nível de nicotina nos fluidos corporais relacionam negativamente com a quantidade e qualidade dos espermatozóides.
Zavos et al., 1998, avaliaram 29 pacientes fumantes (>20 cigarros/dia por pelo menos 10 anos) e 15 não fumantes e observou que os fumantes apresentavam maior alteração na estrutura flagelar (p<0,05) dos espermatozóides.
Zenzes et al., 1999, mostraram que o nível de cotinina correlacionou positivamente com o número de cigarros fumados por dia (r=0.775, p<0,0001). A média do nível de cotinina foi maior em fumantes (252.9±37 ng/ml) que não fumantes (4.2±2.1ng/ml) (p<0,0001). Mais recentemente, Sergerie et al., 2000, também observaram que a concentração no sangue (p<0.05) e no plasma seminal (p<0,0001) de cotinina e de cádmio (p<0,001; p<0,05 respectivamente) são maiores em tabagista.
O mecanismo de modificação nos parâmetros espermáticos ainda não é totalmente esclarecido, mas parece envolver alteração hormonal na espermatogênese e/ou, diretamente, afetar as células germinativas (Sofikitis et al., 1995). Além disso, o tabagismo está relacionado com aumento do dano oxidativo devido à produção de superóxidos, peróxidos e radicais livres no plasma e no sêmen. O stress oxidativo induz danos mitocondrial e nuclear (DNA) (Shen et al., 1997; Potts et al., 1999, Sakkas et al., 2004; Tesarik et al., 2004) em células somáticas humana, resultando em alteração cromossômica numérica como, por exemplo, o aumento da freqüência de diplóides em oócitos e disomias em espermatozóides. Os fumantes apresentam elevada freqüência de aneuploidia espermática (disomia Y p<0,001; disomia X, X-Y e 8 p<0,01; disomia 13), redução na motilidade (p<0,02), maior alteração morfológica principalmente de cabeça (p<0,01) e menor concentração de espermatozóide (p<0,001) (Rubes et al., 1998; Shi et al., 2001).
Em homens fumantes, a concentração de leucócitos no plasma seminal é 48% maior (p<0,0001) e o nível de espécie oxidativo é 107% maior (p=0,001). Uma explicação do alto nível de leucócito é que os metabólicos do cigarro podem induzir a uma reação inflamatória no trato genital ativando os mediadores de inflamação como as interleucinas IL-6 e IL-8 e consequentemente o recrutamento dos leucócitos. Outra explicação plausível é que os metabólicos do cigarro causam danos na espermatogênese resultando espermatozóides defeituosos que geram o infiltrado de leucócitos no trato reprodutor cujo objetivo é a fagocitose desses gametas danificados. (Saleh et al., 2002; Trummer et al., 2002).
O cigarro altera também o quadro espermático dos filhos de mulheres fumantes, observando uma queda entre 20 a 48% na concentração de espermatozóides. (Storgaad et al., 2003; Jensen et al., 2004). Mais recentemente, em 2005, Jensen et al. mostraram que o hábito de fumar durante a gravidez interfere na concentração de espermatozóides de seus descendentes e é dose dependente (mães que fumaram ≤ 10 cigarros/dia e >10 cigarros/dia apresentaram respectivamente OR=1,5 CI 0,9-2,8 e OR=2,6 CI 1,2-5,8 em relação às mães não fumantes).
Estudos observacionais têm relacionado também a diminuição da proporção de nascimento de homem/mulher com o tabagismo (Fukuda et al., 2002). Viloria et al., 2005 demonstraram que a razão de espermatozóide Y/espermatozóide X no ejaculado não apresenta diferença significativa entre não fumantes, fumantes moderados (<20 cigarros/dia) e fumantes “pesados” (≥ 20 cigarros/dia), mas houve uma diminuição da razão Y/X após a capacitação utilizando a técnica swim-up (p=0,021). Em relação aos embriões XY/XX, esta proporção diminuiu graças ao hábito de fumar dos homens (p=0.0057). Logo, o tabaco pode não afetar diretamente a produção de espermatozóide X e Y, mas parece afetar a qualidade dos espermatozóides Y.
Apesar dessas evidências entre o tabagismo e a infertilidade masculina, alguns trabalhos não mostraram alteração dos parâmetros espermáticos e da proporção Y/X dos espermatozóides com o hábito de fumar. (Lobel et al., 1993; Samura et al., 1997)
TABAGISMO E FERTILIDADE FEMININA
O impacto devastador do cigarro na taxa de sucesso de fertilização in vitro (FIV) é comparável ao aumento de 10 anos na idade da mulher (de 20 para 30 anos).
As mulheres fumantes apresentam uma queda de aproximadamente 80% na chance de conceber naturalmente (Hughes & Brennan, 1996) e uma queda de 66% na chance de conceber através das técnicas de reprodução assistida (Hassan & Killick, 2004), apesar de alguns autores não encontrarem essa associação (Wright et al., 2006).
As mulheres fumantes tiveram altos níveis basais de hormônio folículo estimulante (FSH) (p<0,0001) principalmente com < 36 anos, requereram mais doses de gonadotrofinas na estimulação ovariana (48.1±15.6 x 38.9±13.6 ampolas de 75UI, p<0,0001), menor número de oócitos recuperados (6.2±3.4 x 11.1±6.3 oócitos, p<0,0001), maior taxa de ciclos cancelados (18,5% x 8,5%) e maior falha de fertilização (18.5% x 8.5%) (El-Nemr et al., 1998). Além disso, apesar de não ter sido estatisticamente significante, a taxa de gravidez clínica também foi menor em fumantes (16,9% x 21,3%). Cooper et al., 1995, observaram que mulheres fumantes ativas entre 38 e 49 anos apresentaram concentração de FSH 66% maior e as passivas 39% maior.
Hammond et al., 2003, compararam a resposta à estimulação entre ex-fumantes (há 3 meses) e não fumantes e mostrou que as ex-fumantes apresentaram menor quantidade de folículos antrais em dia 2 (p=0,007), menor nível de estradiol no dia do hormônio coriônico gonadotrófico (HCG) (p=0,03) e menor quantidade de oócitos recuperados (p=0,015). Embora o número de embriões obtidos fosse similar (p=0,52), o número de embriões de 8 células em dia 3 foi menor em ex-fumantes (p=0,034).
A taxa de implantação foi menor nas mulheres fumantes ativas (12%) e passivas (12.6%) que nas não fumantes (25%) (p<0,01), a taxa de gravidez também foi menor entre as fumantes ativas (19,4%) e passivas (20%) em relação às não fumantes (48,3%) por embrião transferido (p<0,001) (Neal et al., 2005).
O atraso em conceber (>6 meses e >12meses) foi associado com as mulheres fumantes ativas (OR=1.23 CI 0.98-1.49; OR=1.54 CI 1.19-2.01) e passivas (OR=1.17 CI 1.02-1.37; OR=1.14 CI 0.92-1.42), o mesmo acontecendo com os homens fumantes ativos (p<0,05) (Hull et al., 2000). Os autores também observaram que esses efeitos são doses dependentes, ou seja, mais intensos de acordo com o número de cigarros /dia. A taxa de parto foi menor (OR=0.72 CI 0.61-0.84) e a taxa de aborto foi maior (21.4% x 16.4% p=0,02) em fumantes (Lintsen et al., 2005).
Augood et al., em uma meta-análise, 1998, mostraram que mulheres fumantes têm um risco maior de infertilidade (OR= 1.60 CI 1.34-1.91), apresentam uma redução no número de gravidez por ciclo de tratamento (OR=0.66 CI 0.49-0.88), e atraso para conceber naturalmente (OR=1.42 CI 1.27-1.58) . Figura 2
Figura 2. Meta-análise de 12 estudos sobre o tabagismo e infertilidade feminina. (Augood et al., 1998)
O cigarro em mulheres grávidas está associado com aumento do risco de trisomia 21 nos descendentes devido à alteração meiótica e mulheres que fumam mais de 20 cigarros/dia apresentam maiores risco de gravidez ectópica (OR=3.5 CI 1.4-8.6) (Yang et al., 1999), aumento de formação de radical livre (p<0,001) e uma diminuição de antioxidantes (p=0,004) no líquido folicular. (Paszkowski et al., 2002)
A concentração de cotinina aumenta com o número de cigarros/dia (r=0.69, p<0,001), a taxa de fertilização é menor (p<0.05) e a chance de ter embriões poliplóides é 4x maior em fumantes (p=0,022) (Elenbogen et al., 1991).
O mecanismo do tabagismo na fertilidade feminina é bastante complexo. Os componentes do cigarro inibem a aromatase nas células da granulosa e resultam em diminuição do estrogênio sanguíneo e maiores níveis de FSH. Outro efeito tóxico do cigarro é a depleção de células germinativas. Zenzes, 2000 observou alteração no DNA das células ovarianas e embriões de fumantes, sugerindo o risco potencial de lesão nuclear, como alteração cromossômica numérica e estrutural, além do prejuízo na proliferação e a invasão trofoblástica (Charles et al., 2000). Shiverick & Salafia, 1999, mostraram que o tabagismo interfere na função das células da granulosa luteinizadas resultando um corpo lúteo deficiente, explicando o provável mecanismo da maior taxa de aborto precoce em fumantes.
Maturação oocitária requer uma adequada vascularização nos ovários garantindo uma boa oxigenação e nutrição. O fator A de crescimento vascular endotelial (VEGF-A) é produzido pelas células da teca e granulosa, regularizando a vascularização durante o desenvolvimento folicular. Seu efeito é mediado por 2 receptores transmembrana, VEGFR-1 e VEGFR-2. Quando o VEGF-A está ligado à forma solúvel do receptor (sVEGFR-1), ocorre uma redução da bioatividade do VEGF-A, diminuindo o efeito de angiogênese e vascularização. Logo, o sVEGFR-1 age como um antagonista. Motejlek et al., 2006, mostrou que os fumantes apresentam significativamente maior quantidade de receptor 1 solúvel do fator de crescimento vascular endotelial no líquido folicular (499.6 pg/ml x 159.2 pg/ml p<0,05) que não fumantes, resultando em diminuição da vascularização ovariana e redução da maturação oocitária. Em adição, a concentração de cotinina no líquido folicular em fumantes foi maior (83.9 ng/ml x 2.8 ng/ml p<0.05).
CONCLUSÃO
A etiologia da infertilidade é multifatorial e o tabagismo parece ser um desses fatores. Diante do exposto, podemos concluir:
- 13% da infertilidade são atribuíveis ao tabagismo.A recomendação de deixar de fumar deve ser rotina nos consultórios médicos e incentivada ao máximo, incluindo até mesmo os casais que desejam engravidar e/ou que estejam em tratamentos de reprodução assistida. O tratamento do tabagismo é importante e requer uma equipe multidisciplinar, envolvendo aconselhamentos, programas educativos, consultas com especialista e outros métodos de intervenção.
- O tabagismo acelera a depleção ovariana, adianta a idade da menopausa de 1 a 4 anos, dependendo do número de cigarro/dia.
- O tabagismo está associado com aumento do risco de aborto espontâneo e gravidez ectópica.
- Uma das prováveis explicações da queda de fertilidade em fumantes é alteração mutagênico nos gametas
- Os resultados dos tratamentos de reprodução assistida são prejudicados com o tabagismo
- Tanto os fumantes ativos como passivos apresentam queda na fertilidade.
Outros trabalhos são necessários para confirmar e validar os efeitos deletérios do cigarro na queda da fertilidade.