JBRA Assist. Reprod 2007;11(4):25-28
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2007.11.4.05
Aspectos Imunológicos da Endometriose
Immunological Aspects of Endometriosis
1Mestranda do Programa de Pós Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
2Estudantes da graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
3Professor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Serviço de Ginecologia e Obstetrícia - HCPA
RESUMO
Endometriose é definida como presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina. Apesar de ter sido associada pela primeira vez em 1927 com alterações na pelve feminina, ainda é enigmática a sua etiopatogenia. Diversas teorias foram aventadas como menstruação retrógrada e metaplasia celômica. Mais recentemente, alterações imunológicas têm sido estudadas nas mulheres com endometriose como alterações nas células NK, monócitos e macrófagos, linfócitos auxiliares e interleucinas demonstrando muita consistência.
Palavras-chave: Endometriose, imunologia.
ABSTRACT
Endometriosis is a disease defined as the presence of endometrial tissue outside uterine cavity. Despite it has been first associated in 1927 with pelvic anatomic abnormalities, its precise pathogenesis is still unknow. Multiple theories were considered as retrograde menstruation and and coelomic metaplasia. More recently, functional changes in immunological components have been investigated among women with endometriosis as disfuntion in natural killers cells, monocytes, macrophages, lynphocytes and cytokines.
Key-Words: Endometriosis, imunnological aspects
INTRODUÇÃO
A endometriose é uma doença caracterizada pela presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina (Koninckx, P. R.,1994; Nisolle, M. and Donnez, J.,1997; Olive, D. L. and Schwartz, L. B.,1993e). Em 1927, SAMPSON (Sampson, J. A,1927) foi o primeiro autor a caracterizar a endometriose como uma patologia responsável por alterações na pelve feminina. A etiopatogenia da endometriose é enigmática e está baseada nas teorias mais conhecidas, como a metaplasia celômica, os implantes ectópicos e a indução de células multipotenciais.
Estima-se que 10% a 15% da população feminina apresenta endometriose (Bancroft, K., Vaughan Williams, C. A.et al,1989; Muse, K. N. and Wilson, E. A.,1982; Olive, D. L. and Schwartz, L. B.,1993a; Olive, D. L. and Schwartz, L. B.,1993b). Essa doença pode ser assintomática, ocorrendo diagnóstico, muitas vezes, somente ao acaso, assim como pode levar à incapacidade de gestar ou causar vários graus de desconforto pélvico. É uma patologia de importância clínica ginecológica e na medicina reprodutiva sendo foco de constante pesquisa. A associação entre endometriose e infertilidade já foi estabelecida através de estudos que mostraram que mulheres com endometriose tem 20 vezes mais chances de serem inférteis (Muse, K. N. and Wilson, E. A.,1982). Outros estudos clássicos demonstraram que trinta a sessenta por cento das pacientes com endometriose apresentam infertilidade associada (Kistner, R. W.,1975; Olive, D. L. and Schwartz, L. B.,1993c).
As pacientes com endometriose moderada ou grave, segundo a classificação da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (1997), apresentam um substrato anatômico para sua incapacidade de gestar, tendo uma apresentação mais evidente desta patologia. Entretanto, na ausência deste substrato anatômico, são propostos vários mecanismos para a etiologia da infertilidade de pacientes com endometriose mínima ou leve, sem, até o momento, haver uma definição clara a respeito (Candiani, G. B., Vercellini, P.et al,1991; Inoue, M., Kobayashi, Y.et al,1992; Muse, K. N. and Wilson, E. A.,1982; Olive, D. L. and Schwartz, L. B.,1993d).
Aspectos Imunológicos na endometriose
Diversos estudos têm associado a endometriose com mudanças na imunidade humoral e celular que sugere que uma resposta inadequada pode explicar a falha em remover células endometriais da cavidade peritoneal, permitindo o implante de focos ectópicos de endométrio (SPEROFF, L. and Fritz, M.,2005). Em mulheres com endometriose essas células parecem estar ativadas para secreção de fatores que contribuem para proliferação de endométrio ectópico(Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003).Estima-se que a porcentagem de mulheres que apresentem menstruação retrógrada gira em torno de 76-90%, entretanto, apenas uma pequena parcela dessas mulheres apresenta endometriose (Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003). A habilidade dos implantes endometriais se estabelecerem e sobreviverem na cavidade pélvica pode estar relacionada com resposta imune falha ou aberrante (Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004). Foi sugerido que o sistema imune seria responsável pela remoção das células endometriais da cavidade peritoneal de pacientes saudáveis, sendo que uma falha no sistema de apoptose ou na imunidade celular poderia ser o fator desencadeante da implantação de células endometriais no peritônio (Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004). Crescimento endometrial ectópico, infiltração de células imunes, presença de citocinas inflamatórias, fatores de crescimento, angiogênese são resposta inflamatórias presentes nos implantes endometriais (Lebovic, DI, Mueller, MDet al,2001; Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004).
Introdução ao sistema imune
As células que compõem o sistema imune se dividem em linfócitos que englobam as células B, T e Natural Killers ; fagócitos incluindo monócitos, neutrófilos e eosinófilos e células auxiliares - basófilos, mastócitos e plaquetas (Roitt, I Brostoff J Male D and .,2005). Os linfócitos T têm como tarefa reconhecimento de antígenos, auxiliar os linfócitos B na diferenciação celular e na produção de anticorpos, além de auxiliar fagócitos na destruição de patógenos (Roitt, I Brostoff J Male D and .,2005)Os linfócitos T reconhecem antígenos de microorganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas, não sendo, entretanto capazes de produzir anticorpos (Abbas, AK and Lichtman, AH,2005). Existem populações funcionalmente distintas entre as quais se encontra as células T auxiliares (helper) e T citolíticos. Em resposta ao estímulo antigênico, os linfócitos T auxiliares secretam proteínas denominadas citoquinas (Abbas, AK and Lichtman, AH,2005).As citoquinas, além de desempenharem a função de estimular a proliferação e diferenciação das células T (Abbas, AK and Lichtman, AH,2005), podem ser sintetizadas pelos macrófagos peritoneais, pelos implantes endometriais ectópicos ou pelas células mesoteliais do peritônio (Kyama, C. M., Debrock, S.et al,2003). Ainda desempenham papel importante na regulação da proliferação, ativação, motilidade, adesão, quimiotaxia e morfogênese celular e são fundamentais na iniciação, propagação e regulação da resposta inflamatória e imunológica (Bedaiwy, M. A., Falcone, T.et al,2002).O fluído peritoneal normalmente contém inúmeras células, incluindo macrófagos, células mesoteliais, linfócitos, eosinófilos e mastócitos. Subpopulações de linfócitos T helper podem ser classificados em T helper 1(Th1) e T helper 2 (Th2) dependendo do perfil de citocinas secretadas. As células Th1 produzem interferon (IFN-γ), IL2 e fator de necrose tumoral (TNF -α) e estão envolvidos em imunidade mediada por células. (Kwak-Kim, J. Y., Chung-Bang, H. S.et al,2003).Os linfócitos Th2 produzem apenas as seguintes citocinas: IL4, IL5, IL6, IL9, IL10, IL13 e estão envolvidos no desenvolvimento de imunidade humoral contra patógenos. Tabela 1.
Tabela 1. Produção de citoquinas pelos linfócitos ThelperTh1 Imunidade CelularTh2 Imunidade HumoralIFN-γIL-4IL-2IL-5TNF-αIL-6IL-9IL-10IL-13
IMUNOLOGIA E ENDOMETRIOSE
Imunidade Celular
Monócitos e macrófagos produzem fatores relacionados com imunidade celular e humoral. Nas pacientes com endometriose, monócitos e macrófagos estão em maior número no líquido peritoneal e demonstram níveis mais altos de atividade quando comparadas com controles saudáveis, sendo maior a produção de Fator de Necrose Tumoral, interleucinas 6 e 8(Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004). Parece haver, também, uma deficiência nos receptores dessas células que são responsáveis pela atividade fagocítica (scavenger receptors) facilitando a implantação de células de endométrio ectópico (Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003; Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004). Fator inibitório de migração é uma citocina produto de linfócitos e macrófagos ativado, secretado também por células endometriais, sendo que Machutte et al. demonstraram a redução deste fator em mulheres com endometriose associada à infertilidade ou à dor(Mahutte, N. G., Matalliotakis, I. M.et al,2004).Células Natural Killers são linfócitos responsáveis pela vigilância e destruição de células infectadas ou com transformação maligna (Somigliana, E., Vigano, P.et al,1999). Realizam essa tarefa através de imunoglobulinas IgG ou do reconhecimento de receptores específicos que ativam (killer-activating receptors) ou inibem (killer-inhibitory receptors) a atividade celular citotóxica (Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004; Somigliana, E., Vigano, P.et al,1999). Há uma diminuição importante da citotoxicidade peritoneal e periférica em relação ao endométrio autólogo e heterólogo em mulheres com endometriose (Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003; Somigliana, E., Vigano, P.et al,1999). Defeitos funcionais foram descritos por autores independentes (Somigliana, E., Vigano, P.et al,1999) e mais recentemente a expressão de receptores inibitórios das células natural killers parece estar aumentada nestas pacientes (Wu, M. Y., Yang, J. H.et al,2000), contribuindo para o desenvolvimento da doença.
Imunidade Humoral
Já foi demonstrada ativação policlonal de linfócitos B, anormalidade imunológica na função de células T e B, alteração na apoptose e no envolvimento sistêmico em mulheres com endometriose (Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004). Entretanto, não há ainda base imunológica sólida para denominarmos essa patologia de autoimune, pois não foi identificada associação com nenhum alelo HLA ou prova alguma da ativação do sistema complemento no endométrio ectópico. A associação entre anormalidade em autoanticorpos e endometriose pode ajudar a explicar a infertilidade associada a essa doença, assim como a maior taxa de falha de implantação após fertilização in vitro nestas pacientes (Paul, Dmowski W. and Braun, D. P.,2004).Estudos têm encontrado níveis elevados de inúmeras citoquinas no fluido peritoneal de mulheres com endometriose, implicando então essas citoquinas no desenvolvimento e progressão da endometriose (Harada, T., Iwabe, T.et al,2001; Kyama, C. M., Debrock, S.et al,2003). As citoquinas encontradas em mulheres com endometriose incluem, até o presente momento: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, interferon-γ, fator de necrose tumoral (TNF) entre outros (Bedaiwy, M. A., Falcone, T.et al,2002; Harada, T., Iwabe, T.et al,2001).A produção de interleucina 6 parece ser diferente em pacientes com e sem endometriose, assim como a interleucina 12 não demonstra associação com a doença(Harada, T., Iwabe, T.et al,2001). Fator de necrose tumoral e IL-8 foram encontrados em níveis maiores no fluído peritoneal de pacientes com endometriose, em compensação o interferom gama parece estar dimunuído (Barcz, E., Kaminski, P.et al,2000) As citoquinas podem regular a ação de leucócitos no fluido peritoneal ou agir diretamente no endométrio ectópico, onde podem exercer vários papéis na patogênese e fisiopatologia da endometriose. Um sumário das evidências disponíveis entre alterações imunológicas e endometriose pode ser visto na tabela 2.
Tabela 2. Sumário das evidências entre alterações imunológicas e endometriose
VEGF (vascular endothelial growth factor)é uma glicoproteína com atividade angiogênica potente e capacidade de aumentar perfusão capilar (Barcz, E., Kaminski, P.et al,2000; Donnez, J., Smoes, P.et al,1998). De acordo com a teoria da menstruação retrógrada, a neovascularização seria um passo essencial para o estabelecimento e crescimento de implantes ectópicos, sendo que essa glicoproteína foi aventada como um dos fatores possíveis para etiologia da endometriose (Donnez, J., Smoes, P.et al,1998; Gagn, D., Pag, M.et al,2003; McLaren, J., Prentice, A.et al,1996). Estudos com esse fator são conflitantes. É comprovada a presença dessa proteína no fluído peritoneal e alguns estudos demonstraram uma maior concentração desta no fluído peritoneal de pacientes com endometriose (Barcz, E., Kaminski, P.et al,2000; McLaren, J., Prentice, A.et al,1996), enquanto outros não encontraram essa associação (Barcz, E., Kaminski, P.et al,2001). Lesões avermelhadas parecem ter uma expressão maior desta proteína, assim como o endométrio eutópico de pacientes com endometriose (Donnez, J., Smoes, P.et al,1998).IGF (insuline-like growt factor) é peptídeo mitogênico potente, mediador do estrogênio, que já foi demonstrado no fluido peritoneal, assim como uma família de proteínas ligadoras de IGF (IGFBP)(Kim, J. G., Suh, C. S.et al,2000). Um estudo investigou os níveis dessas proteínas no flído peritoneal de pacientes com endometriose, encontrando níveis aumentados de IGF-I e diminuídos de IGFBP-3 em pacientes com endometriose(Kim, J. G., Suh, C. S.et al,2000). Nosso grupo avaliou a presença desses mesmos fatores no fluído folicular de pacientes com endometriose submetidas a FIV/ICSI e não endontrou diferenças entre as pacientes com endometriose ou com fator tubário (Cunha-Filho, J. S., Lemos, N. A.et al,2003).
Gráfico 1. Modelo proposto para alterações imunológicas em pacientes com endometriose - haveria uma alteração tanto na resposta celular (Th1) como humoral (Th2) com diminuição da ativação macrocitária e de células NK, assim como secreção de algumas interleucinas (anormalidades marcadas em vermelho).
Estresse oxidativo é um processo que acontece quando existe um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e antioxidantes, sendo que esse processo já foi estudado em diversas patologias como pré eclampsia, aterosclerose e infertilidade masculina e feminina(Jackson, L. W., Schisterman, E. F.et al,2005). Alguns estudos têm demonstrado uma associação positiva da presença de marcadores desse processo com a presença de endometriose. Entretanto um estudo recente avaliou a presença de TBARS ( thiobarbituric acid-reacting substances), vitaminas antioxidantes solúveis em gordura (vitamina A, viatamina E, licopeno e b-caroteno) entre outros produtos do estresse oxidativo no soro de mulheres com e sem endometriose, encontrando apenas uma associação estatística fraca com os níveis de vitamina E e a presença de endometriose (Jackson, L. W., Schisterman, E. F.et al,2005).Outros fatores imunológicos solúveis têm sido estudados em fluido peritoneal de mulheres com endometriose. Angiogenina, um fator associado com processo de angiogênese, encontra-se aumentado em mulheres com endometriose com uma possível correlação entre seus níveis e a extensão da doença (Suzumori, N., Zhao, X. X.et al,2004). Leptina, um modulador inflamatório potente, foi estudado tendo os trabalhos resultados contraditórios levando a crer que esse fator não tem associação com a presença de endométrio ectópico na cavidade (Kavoussi, S. K., Mueller, M. D.et al,2006; Wertel, I., Gogacz, M.et al,2005).Há evidência substancial de que alterações imunológicas no fluído peritoneal podem ter um papel significativo na infertilidade associada com endometriose (Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003). Estudos demonstram dificuldade de implantação em pacientes com endometriose (Berkkanoglu, M. and Arici, A.,2003), assim como coorte folicular pior nessas pacientes (Lemos, N. A., Arbo, E.et al,2007), o que poderia estar correlacionado com alterações imunológicas séricas ou do fluído peritoneal.De acordo com os dados disponíveis atualmente podemos considerar a endometriose como uma doença com fisiopatologia ainda não esclarecida, mas com evidentes bases imunológicas, seja na possibilidade de implantação e sobrevivência do endométrio ectópico na cavidade peritoneal ou na sua associação com infertilidade e dor. Considerando todas as evidências disponíveis e linhas de investigação da endometriose do ponto de vista imunológico, acreditamos que poderemos, no futuro, encontrar marcadores séricos ou do fluído peritoneal que possam contribuir para o diagnóstico ou até mesmo encontrar uma linha de tratamento para essa patologia.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996.Fertil Steril,67:817-821,1997.
2. Abbas, AK and Lichtman, AH-Imunologia Celular e Molecular.Rio de Janeiro: Elsevier,2005.
7. Berkkanoglu, M. and Arici, A.-Immunology and endometriosis.Am J Reprod Immunol,50:48-59,2003.
27. Olive, D. L. and Schwartz, L. B.-Endometriosis.N.Engl.J.Med.,328:175 9-1769,17-6-1993c.
29. Roitt, I Brostoff J Male D and .-Imunologia.São Paulo:Manole,2005.
32. SPEROFF, L. and Fritz, M.-Infertility.Philadelphia: LWW,2005.