JBRA Assist. Reprod. 2008;12(1):40-44
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2008.12.1.06
A luteinização prematura e suas implicações nos resultados da fertilização in vitro
The impact of premature luteinization and in vitro fertilization outcome
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Resumo
A luteinização prematura consiste na elevação dos níveis séricos da progesterona, além dos valores de referência, no dia da aplicação da gonadotrofina coriônica humana para maturação final dos oócitos, nos ciclos de fertilização in vitro (FIV). Por ser evento frequente e de etiologia incerta desperta o interesse quanto a suas implicações clínicas. Estudos vem sendo realizados buscando definir a existência de uma associação entre a luteinização prematura e os resultados da FIV. Vários autores descrevem uma redução significativa nas taxas de gravidez das pacientes que a apresentam, sugerindo alternativas para o tratamento desses casais. Estes dados, entretanto, são ainda controversos. A presente revisão tem como objetivo avaliar os dados disponíveis na literatura para um melhor delineamento de conduta, buscando responder se níveis elevados de progesterona ao final da fase folicular interferem nos resultados da FIV, nos ciclos em que se utilizam análogos de GnRH.
Palavras-chave: luteinização prematura, progesterona elevada, fertilização in vitro
Abstract
Premature luteinization is defined as a rise in serum progesterone levels on the day of human chorionic gonadotrophin administration for final oocyte maturation, during in vitro fertilization (IVF) cycles, above a threshold level. It is a frequent event of uncertain aetiology. Studies have been made trying to look for an association between premature luteinization and IVF outcome. Significant reduction in pregnancy rates has been reported by many authors. Alternative treatment to the couple who present with premature luteinization has been suggested for several researches, but it remains controversial. The aim of this review is to verify the literature data trying to find if the elevated progesterone levels at the end of the follicular phase have an association with IVF outcome in cycles using GnRH analogs.
Key-words: premature luteinization, progesterone elevation, in vitro fertilization
INTRODUÇÃO
A utilização das gonadotrofinas para hiperestimulação ovariana nos ciclos de fertilização in vitro (FIV) modifica o perfil hormonal das pacientes se comparado àquele dos ciclos naturais. O rápido aumento da concentração sérica do estrogênio (E2) a níveis supra-fisiológicos leva ao aparecimento precoce do hormônio luteinizante (LH), estimulando a produção de progesterona (P4) (Escudero et al., 2005). A introdução do uso dos análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) para supressão hipofisária, a partir de 1984, reduziu significativamente o pico precoce do LH. Mesmo assim, ainda verifica-se aumento nos níveis de P4 ao final da fase lútea (Venetis et al., 2007). Define-se luteinização prematura (LP) a elevação dos níveis séricos da progesterona, além dos valores de referência, no dia da aplicação da gonadotrofina coriônica humana (hCG), para maturação final dos oócitos nos ciclos de FIV (Venetis et al., 2007). Sua incidência varia de acordo com o protocolo de estimulação ovariana utilizado, estando presente em cerca de 5% a 30% dos ciclos nos quais se utilizam agonistas e em 20% a 38% daqueles nos quais se opta pelos antagonistas do GnRH (Bosch et al., 2003; Eldesten et al., 1990; Silverberg et al., 1991; Ubaldi et al., 1996).
É controversa a origem da LP (Melo et al., 2006; Ubaldi et al., 1996). Uma dessensibilização incompleta da hipófise pelos análogos do GnRH permitiria que o aumento dos níveis séricos de E2 estimulasse a produção de LH. Esse, agindo sobre as células da granulosa, induziria a produção de P4 sem, contudo, deflagrar a ovulação (Ubaldi et al., 1996). A sensibilidade dos receptores de LH nas células da granulosa parece estar aumentada. Com isso, eles passam a ser estimulados pelo estrogênio e pelo hormônio folículo estimulante (FSH) elevando os níveis de progesterona (Ubaldi et al., 1996). Foi também sugerido que a LP seria uma manifestação de baixa reserva ovariana. Tais mulheres, por apresentarem maior nível de FSH circulante, estimulariam os receptores das células da granulosa levando a produção de progesterona precocemente, mas os estudos não são conclusivos (Bosch et al., 2003; Fanchin et al., 1997; Hofmann et al., 2002; Younis et al., 1998).
As reais implicações dessa modificação no ambiente endócrino das pacientes não foram ainda definidas. Especulase que concentrações plasmáticas elevadas de P4 possam alterar o microambiente folicular, afetando a qualidade oocitária (Silverberg et al., 1991). Além disso, poderiam modificar o endométrio, diminuindo sua receptividade (Melo et al., 2006). A luteinização prematura seria, portanto, um fator prejudicial, interferindo negativamente nos resultados da FIV. Os dados da literatura, entretanto, são ainda controversos (Venetis et al., 2007).
Por ser evento frequente e com possíveis implicações práticas, vem despertando o interesse nos últimos anos. Se as pacientes que cursam com LP realmente apresentam pior resultado nos ciclos de FIV, alternativas de tratamento deverão ser oferecidas com a finalidade de se obter melhores taxas de gravidez.
A presente revisão tem como objetivo avaliar os dados disponíveis na literatura para um melhor delineamento de conduta, buscando responder se níveis elevados de P4 ao final da fase folicular interferem nos resultados da FIV, nos ciclos em que se utilizam análogos de GnRH. Foram realizadas pesquisas bibliográficas nas bases de dados Medline e Lilacs utilizando-se os termos premature luteinization, progesterone elevation e in vitro fertilization no período de 1984 a 2007. Foram excluídos os artigos que não abordavam a questão proposta.
DISCUSSÃO
Apesar da luteinização prematura ser definida como elevação dos níveis de P4 ao final da fase folicular nos ciclos de FIV, não existe consenso quanto ao valor ideal para expressá-la numericamente (Venetis et al., 2007). Grande parte dos estudos desenvolvidos até o momento utilizou valores selecionados de forma arbitrária (Venetis et al., 2007). O ponto de corte da progesterona descrito pelos autores varia de maior que 0,5 ng/ml (Schoolcraft et al., 1991) a maior que 1,5 ng/ml (Papanikolaou et al., 2007). Alguns trabalhos definem LP como a relação P4/ E2 maior que 1 (Ozasakir et al., 2004).
A maioria dos estudos disponíveis na literatura é retrospectiva, o que pode permitir a existência de viés interferindo com os resultados. As características básicas das pacientes como idade, causa da infertilidade, dose de gonadotrofinas utilizadas e número de embriões transferidos foram semelhantes entre os grupos avaliados na maioria dos estudos (Bosch et al., 2003; Venetis et al., 2007).
Os agonistas do GnRH foram os primeiros métodos de bloqueio da função hipofisária a serem empregados nos ciclos de FIV. Com a sua utilização verificou-se uma diminuição na incidência de picos precoces de LH durante a hiperestimulação ovariana (Venetis et al., 2007), e apesar de promoverem supressão hipofisária com queda do LH, não foram capazes de inibir completamente a elevação da progesterona ao final da fase folicular (Ubaldi et al., 1996; Venetis et al., 2007).
A maior parte dos estudos que avaliaram a incidência de LP em ciclos de FIV, aborda o uso dos agonistas de GnRH. Na maioria deles não foram encontradas alterações significativas nas taxas de gravidez, quando compararam pacientes com e sem elevação precoce de P4 (Abuzeid & Sasy, 1996; Edelstein et al., 1990; Hofmann et al., 1996; Martinez et al., 2004; Miller et al., 1996; Moffitt et al., 1997; Silverberg et al., 1991). A tabela 1 traz as principais características desses estudos.
Tabela 1. Estudos que utilizaram agonistas de GnRH e não demonstraram relação significativa entre a presença de luteinização prematura e alterações nas taxas de gravidez (TxG).
Dois dos trabalhos analisados demonstraram que a presença de LP aumentou a taxa de gravidez em ciclos com agonistas de GnRH (Doldi et al., 1999; Legro et al., 1993). Legro et al., em 1993, após avaliarem 114 ciclos consecutivos de doadoras de oócitos, observaram uma maior taxa de gravidez nas pacientes que apresentaram P4 maior que 1,2 ng/mL (P=0,012). O trabalho de Doldi et al., 1999, avaliou mulheres com síndrome dos ovários policísticos (n=84) e as comparou com um grupo controle formado por 84 pacientes apresentando fator tubário como única causa de infertilidade. Desse modo, observaram que, apenas no grupo de estudo, pacientes com níveis séricos de P4 maiores ou iguais a 1,2 ng/mL apresentaram maiores taxas de gravidez (P<0,01).
Alguns autores observaram redução da taxa de gravidez em mulheres que apresentaram P4 elevada ao final da fase folicular em ciclos nos quais utilizaram agonistas do GnRH (Ozasakir et al., 2004; Schoolcraft et at., 1991; Shulman et al., 1996). Em 1991, Schoolcraft et al. avaliaram 113 ciclos de FIV nos quais observaram redução significativa nas taxas de gravidez daqueles que apresentaram níveis séricos de P4 maiores que 0,5 ng/mL (P<0,005). O trabalho de Shulman et al., 1996, avaliou 3 grupos de pacientes definidos de acordo com o nível de progesterona sérica no dia do hCG: grupo A, P4 < 0,9 ng/mL (525 ciclos), grupo B, P4 entre 1 e 2 ng/mL (223 ciclos) e grupo C, P4 > 2 ng/mL (38 ciclos), sendo as maiores taxas de gravidez observadas no grupo A (A>B>C; P<0,005). Ozasakir et al., em 2004, definiram luteinização prematura como a relação P4/E2 maior que 1 e compararam dois grupos de pacientes com e sem LP (n=132 e 116, respectivamente), observando menores taxas de gravidez no primeiro grupo (P<0,05).
O uso dos antagonistas do GnRH nos ciclos de FIV tem por objetivo bloquear rapidamente a hipófise o que, inicialmente, parecia ser capaz de impedir a elevação do LH e, consequentemente, a ocorrência de LP (Ubaldi et al., 1996). Contudo, desde 1996, vários estudos vêm demonstrando elevação de P4 mesmo assim (Ubaldi et al., 1996). Dos trabalhos avaliados, dois demonstraram redução nas taxas de gravidez das pacientes que apresentaram LP (Bosch et al., 2003; Papanikolaou et al., 2007), enquanto um não encontrou alterações significativas (Ubaldi et al., 1996). A tabela 2 apresenta as características desses estudos.
Tabela 2. Estudos que utilizaram antagonistas de GnRH e avaliaram a relação entre a presença de luteinização prematura e as taxas de gravidez (TxG).
Recente metanálise, publicada em 2007, analisou 12 artigos selecionados de 1984 a 2005 com o objetivo de definir se a eleva ção da progesterona no dia do hCG está associada à possibilidade de gravidez nas pacientes submetidas a FIV (Venetis et al., 2007). Após análise criteriosa, tendo como ponto de corte o valor de progesterona de 0,9 ng/ml, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos com e sem LP, independente do análogo de GnRH utilizado (agonista ou antagonista). A idade das pacientes e o número de embriões transferidos foram semelhantes. Os autores concluíram que a elevação da progesterona no dia da administração do hCG parece não estar associada à probabilidade de gravidez em mulheres submetidas a estimulação ovariana com análogos de GnRH e gonadotrofinas. A tabela 3 resume as principais características dos estudos. Desde que os primeiros trabalhos começaram a questionar a interferência da LP nos resultados da FIV, surgiram dúvidas quanto a seu possível mecanismo de ação. Tornou-se necessário determinar se a alteração básica seria no endométrio ou nos oócitos. Estudo realizado por Silverberg et al., em 1994, no qual foram transferidos embriões congelados, não mostrou diferenças estatisticamente significativas nas taxas de gravidez clínica entre os grupos com e sem P4 maior que 0,9 ng/ml. Em 2006, Melo et al. realizaram estudo com doadoras, no qual cada uma delas atuava como seu próprio controle (um ciclo com P4 maior ou igual a 1,2 ng/ml e outro com P4 menor que 1,2 ng/ml). Concluíram não haver impacto negativo da LP nas taxas de gravidez clínica das receptoras, estando preservada a qualidade dos oócitos. Esses trabalhos sugerem que níveis elevados de P4 ao final da fase folicular aceleram a maturação do endométrio, deixando-o fora de fase, o que poderia afetar a implantação e diminuir as taxas de gravidez (Melo et al., 2006; Silverberg et al., 1991). Chetkwoski et al., 1997, no entanto, realizaram estudo com 25 doadoras no qual analisaram amostras de endométrio obtidas no dia da coleta dos oócitos, correlacionando tais achados aos níveis de P4 séricos. Encontraram endométrio fora de fase (secretor) em 12 pacientes, sendo que em 75% delas a P4 foi maior que 0,9 ng/mL. Com nívies de progesterona maiores ou iguais a 0,9 ng/mL o valor preditivo positivo foi de 78,6% para transformação secretora do endométrio no dia do hCG. As taxas de gravidez, contudo, foram semelhantes entre os grupos, independentemente do tipo de endométrio encontrado. Escudero et al., em 2005, propuseram a utilização de mifepristone (antiprogestínico) para prevenir o aparecimento da luteinização prematura, durante ciclos de hiperestimulação ovariana controlada, como alternativa aos análogos de GnRH. Realizaram estudo com 15 doadoras de oócitos no qual 5 utilizaram análogos de GnRH, em protocolo longo (grupo controle), e 10 utilizaram mifepristone (50 mg/dia) e FSH recombinante iniciados a partir do segundo dia do ciclo (grupo de estudo). Todas as pacientes do grupo de estudo receberam progesterona ao final da fase folicular, sendo que em apenas 5 delas foi utilizado hCG para deflagrar ovulação. Biópsias endometriais foram realizadas 2 e 7 dias após administração do hCG ou da P4. Observaram que, das pacientes que receberam mifepristone, apenas aquelas que fizeram uso do hCG apresentaram oócitos para coleta e endométrio compatível com a fase do ciclo. Os níveis séricos de P4 ficaram abaixo de 1,2 ng/mL em todas as pacientes do grupo de estudo. O endométrio das pacientes que não receberam hCG mostrou atraso no desenvolvimento. Com isso, concluíram que o mifepristone é eficaz em prevenir o aparecimento da luteinização prematura, possuindo, entretanto, efeitos adversos sobre o endométrio.
Tabela 3. Características dos estudos que compõem a metanálise publicada por Venetis et al., 2007.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A presença de luteinização prematura em ciclos de FIV nos quais se utilizam os análogos do GnRH constitui questão em aberto desde sua possível causa até suas implicações clínicas. Os trabalhos disponíveis não permitem conclusões definitivas.
Não foi, ainda, definido se a elevação de P4 ao final da fase lútea se deve a bloqueio parcial da hipófise, à maior sensibilidade dos receptores de LH ou à menor reserva ovariana (Hofmann et al., 2002; Melo et al., 2006; Ubaldi et al., 1996).
O valor de corte mais adequado para definir numericamente a LP permanece como fator de confusão. São necessários estudos para que ele possa ser estabelecido, permitindo análise de dados mais homogêneos e conclusões mais precisas quanto a suas consequências.
A importância clínica deste tema reside em buscarmos sempre oferecer aos casais inférteis o melhor tratamento possível. Caso se confirmem piores resultados nos ciclos de FIV, nos quais a luteinização prematura está presente, poderá esta ser evitada? Criopreservar embriões oferecerá maiores taxas de gravidez? Dosagens seriadas de P4 na fase folicular com o objetivo de definir o melhor momento para aplicação do hCG terá influência positiva? Enfrentaremos, assim, novos desafiados para encontrarmos alternativas mais eficazes. Até o momento não existem dados suficientes para se concluir que a LP é fator de impacto na taxa de gravidez.