JBRA Assist. Reprod. 2008;12(3):33-39
ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2008.12.3.08
Aspectos imunológicos da falência ovariana prematura
Premature ovarian failure: imunological aspects
Clínica Pró-Criar/Mater Dei Belo Horizonte
RESUMO
Falência ovariana prematura (FOP) é uma síndrome clínica de etiopatogenia variada, caracterizada pela interrupção da função ovariana antes dos 40 anos de idade, com incidência em torno de 0,9%. Pode ocorrer por disfunção folicular ou depleção dos folículos ovarianos. Há evidências de que a FOP possa ser causada também por um distúrbio auto-imune. Não há um padrão único de apresentação clínica. Apresenta um perfil hormonal de hipoestrogenismo hipergonadotrófico. As pacientes com disfunção folicular ainda têm folículos no ovário e podem retomar sua função ovariana e, consequentemente, sua fertilidade. A perda precoce da função ovariana tem implicações psicossociais e médicas. Nestes casos é necessária reposição hormonal para evitar efeitos deletérios causados pela deficiência precoce de hormônios esteróides. Para definirmos medidas preventivas, a fisiopatologia deve ser bem estabelecida. Sem dúvida, uma das maiores repercussões negativas da patologia encontra-se no campo da infertilidade.
Palavras-chave: ovário, imunologia, metabolismo.
ABSTRACT
Premature Ovarian Failure (POF) is a clinical syndrome with multiple causes. It is characterized by an interruption in ovarian function before the age of 40´s. It´s incidence is about 0,9%, and occurs as a consequence of folicullar disfunction or because follicular exhaustion. There are evidences suggesting that POF can be part of an autoimmune disease. There is not an unique clinical pattern. These patients have hipergonadotrofic hipoestrogenism. The women with follicular disfunction still have ovarian follicules and can resume their ovarian function, and consequently, their fertility. POF has social, psychological and clinical impact. It´s important to replace hormone to these patients. The POF´s phisiophatology have to be better understood for a more effective treatment. One of the worse consequences of this disturbance is in the fertility field.
Key words: ovary, follicular immunology, metabolism
INTRODUÇÃO
Falência ovariana prematura (FOP) é considerada uma síndrome clínica definida por interrupção da função ovariana antes dos 40 anos de idade (amenorréia, hipoestrogenismo e níveis elevados de FSH). É um distúrbio de etiopatogenia variada, no qual alterações cromossômicas, genéticas, enzimáticas, imunológicas, iatrogênicas ou infecciosas podem estar envolvidas. Estas alterações podem acometer o ovário em qualquer estágio da vida (pré-puberal, puberal, reprodutivo). É importante observar que a definição da idade de 40 anos para o ponto de corte no diagnóstico de FOP é arbitrária. Se definirmos anormalidade como valores alterados em 2 ou mais desvios padrões em relação à idade média da menopausa, então a idade de 43 anos seria mais apropriada como idade mínima limite da menopausa natural (Hoek et al., 1997).
A incidência de FOP na população é em torno de 0,9% (Coulam et al., 1986) e de 0,1% abaixo de 30 anos (Kalantaridou et al., 1998). Em mulheres com amenorréia primária, sua prevalência é de 10 a 28% e de 4 a 18% em mulheres com amenorréia secundária (Anasti, 1998).
Há evidências de que alguns casos de FOP ocorrem devido a uma falha no reconhecimento do sistema imune do que é “self” e do que é “non-self”, levando a um distúrbio de autoimunidade ovariana. Estas evidências sugerem que alguns casos de FOP façam parte do grupo das doenças auto-imunes que afetam as glândulas produtoras de hormônios, definidas como endocrinopatias auto-imunes (Hoek et al., 1997).
A perda precoce da função ovariana tem implicações psicossociais e médicas, sendo necessário o uso de reposição hormonal para evitar efeitos deletérios relacionados à deficiência precoce dos hormônios esteróides (Kalantaridou et al., 1998).
Histórico
Em 1939 foi feita a primeira observação com relação à presença de níveis elevados de FSH urinário em mulheres com “menopausa prematura”. O quadro clínico da síndrome foi descrito pela primeira vez em 1950 por Atria, o qual relatou casos de 20 mulheres com idade inferior a 35 anos em amenorréia secundária, apresentando fogachos, infertilidade e endométrio atrófico.Em 1960, Hertz descreveu quatro casos de pacientes com níveis elevados de gonadotrofinas, mas numerosos folículos à biópsia ovariana (Anasti, 1998).A FOP foi definida em 1967 por Moraes-Ruehsen e Jones como ausência não fisiológica da menstruação após a puberdade e antes da idade de 40 anos, sendo portanto uma amenorréia secundária. Estes autores relataram três casos de mulheres resistentes à terapia de indução da ovulação, resistência ovariana denominada como Síndrome de Savage , que era o nome de uma das pacientes (Hoek et al., 1997).
Quadro Clínico
Manifesta-se como amenorréia secundária. Não há um padrão característico de apresentação clínica mas geralmente há história menstrual normal, idade habitual da menarca, seguida por ciclos regulares. O distúrbio pode se apresentar com oligomenorréia ou amenorréia abrupta, tendo um perfil hormonal de hipoestrogenismo hipergonadotrófico (Hoek et al., 1997). A idade do surgimento da falência ovariana depende, dentre outras variáveis, da velocidade do processo de atresia folicular (Sedmak et al., 1987; Rebar and Cedars, 1992).No início, a FOP foi considerada um evento irreversível e descrito como menopausa precoce. Entretanto, mulheres jovens com falência ovariana prematura e cariótipo normal podem apresentar função ovariana intermitente. Metade das pacientes apresentam fenômenos vasomotores decorrentes do hipoestrogenismo, tais como fogachos e sudorese (Hoek et al., 1997). Níveis séricos de FSH acima de 40UI/l eram associados à infertilidade permanente devido à ausência de folículos primordiais. Em 1992, Rebar e Cedars descreveram a ocorrência de ovulação em 5 pacientes com FSH>40UI/l, sendo que uma engravidou (Rebar and Cedars, 1992). Desta forma, foi demonstrado que uma única dosagem de FSH>40UI/l é insuficiente para o diagnóstico de depleção folicular.
Dinâmica Ovariana
A menopausa é, a princípio, um evento fisiológico. O número de folículos primordiais decresce com a idade e o desaparecimento destes no ovário é o evento responsável pelo término da função ovariana que ocorre nesta época (Hoek et al., 1997).Na 5ª semana de gestação, as células germinativas primordiais originam-se do saco vitelino próximas à origem do alantóide, migrando em seguida para as cristas gonadais. Estas células germinativas (oogônias) proliferam-se por mitose, alcançando o pico de 5 a 7 milhões por volta da vigésima semana de gestação. A partir deste momento, as oogônias iniciam o processo de meiose, formando os oócitos primários, e o processo de atresia se inicia. Este processo de atresia ocorre principalmente pela morte programada da célula (apoptose). Ao nascimento, existem 1 a 2 milhões de células germinativas, ou seja, já ocorreu uma perda de mais de 80% do número inicial. No menacme, o número de oócitos é de cerca de apenas 300.000, sendo que destes apenas 400 a 500 irão se desenvolver completamente e ovular nos próximos 35 a 40 anos. O mecanismo pelo qual os folículos primordiais são ativados e entram no “pool” dos folículos primários ainda permanece obscuro (Anasti, 1998).A partir do nascimento, a taxa de atresia folicular é relativamente constante até a idade de 37,5 anos, quando há 25.000 oócitos (Lobo, 2003). A partir daí, a atresia se acelera até a idade média da menopausa (51 anos), quando só restam 1.000 oócitos. A taxa de atresia acelerada na idade de 37-38 anos está geralmente associada com elevação do FSH e redução da fecundidade e com aumento da taxa de aneuploidia. O aumento do FSH implica em recrutamento excessivo, o que leva à perda acelerada de oócitos (Lobo, 2003). Não está clara a causa do aumento da taxa de atresia a partir dos 37,5 anos.Neste ponto temos uma dissociação entre as funções endócrinas e gametogênicas do ovário. A primeira permanece inalterada enquanto uma perda acelerada ocorre no número e qualidade dos gametas.Somente 10% das mulheres entram na menopausa antes de 45 anos e menos de 1% antes do 40 anos (McKinlay et al., 1992).Nikolaou e Templeton, em 2003, levantaram a hipótese de haver uma janela de 13 anos entre o início do processo acelerado de atresia folicular (38 anos) e a idade média da menopausa (51 anos) (Nikolaou and Templeton, 2003). Neste período, a fecundidade está reduzida, apesar da função endócrina inalterada. Com isso, se uma mulher entra na menopausa aos 45 anos, o processo de atresia acelerado se iniciou aos 32 anos de idade. Por isso, o tratamento da infertilidade deve ser precoce para se prevenir a falência reprodutiva (Lobo, 2003). A premissa é interessante, mas ainda não tem aplicabilidade prática, apesar de ter trazido importantes questionamentos para estudos futuros.
Etiologia
A FOP ocorre por disfunção folicular ou depleção dos folículos ovarianos. Pacientes com disfunção folicular ainda têm folículos no ovário e podem ser capazes de retomar sua fertilidade(Quadro 1)
Quadro 1.
Auto-imunidade
O fator imune é reconhecido como um mecanismo de falência ovariana. A ooforite auto-imune pode ocorrer por meio de uma resposta celular ou humoral. Esta parece ser a causa dominante de FOP reversível (Kalantaridou et al., 1998).A FOP pode se apresentar como componente da Síndrome Auto-Imune Poliglandular em associação com Doença de Addison, hipotireoidismo, hipoparatireoidismo ou candidíase mucocutânea (Anasti, 1998).Anormalidades nos receptores gonadotróficos Segundo Takebayashi e cols. (Qin Wang et al., 2002), em seu artigo que avaliou mutações nos genes do Hormônio anti-Mulleriano e seu receptor nas células da granulosa ovariana, tais mutações são observadas tanto em pacientes com FOP quanto naquelas com SOP, embora não sejam frequentes.
Deficiências enzimáticas
As deficiências enzimáticas de colesterol desmolase, 17α-hidroxilase, 17-20 desmolase impedem a síntese estrogênica e levam à amenorréia e falência no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, apesar da presença de folículos ovarianos. A deficiência de colesterol desmolase resulta na ausência de síntese de hormônios esteróides. Estas pacientes raramente têm sobrevida longa. Pacientes com deficiência de 17α-hidroxilase desenvolvem hipertensão, hipocalemia e falência ovariana secundária à falência da esteroidogênese adrenal e ovariana.Apesar de serem ambas catalizadas pelo complexo citocromo p450, pacientes podem ter deficiência de 17-20 desmolase sem deficiência concomitante de 17α-hidroxilase. Estas pacientes têm falência da função ovariana com função adrenal normal (Kalantaridou et al., 1998; Anasti, 1998).
Iatrogênica
Pode ocorrer a destruição iatrogênica dos folículos por agressão física, como radioterapia, quimioterapia, cirurgias ovarianas. O risco de FOP em quimioterapia depende da idade da paciente, tipo da droga, dose e duração do tratamento (Kalantaridou et al., 1998). Geralmente a paciente mais jovem é mais resistente aos efeitos gonadotóxicos dos agentes quimioterápicos. Apesar do desenvolvimento de amenorréia e elevação das gonodotrofinas, em algumas pacientes jovens a função ovariana retorna. O risco de falência ovariana pela radioterapia também depende da idade da paciente e da dose recebida. Fator importante é a posição dos ovários em relação ao campo de irradiação (Stillman et al., 1981).Pode ocorrer FOP após cirurgias que lesem o ovário, causando depleção folicular acelerada. Nestes casos, o aparecimento de FOP está relacionado ao dano tecidual.
Anormalidades do cromossoma X
A anormalidade cromossômica mais comum em mulheres com FOP é o mosaiscismo do cromossomo X (45XO/46XX; 46XX/47XXX). Anormalidades cromossômicas são detectadas em 40% a 50% das pacientes com amenorréia primária (Kalantaridou et al., 1998). Em fetos com cromossomo X único (Síndrome de Turner, 45X0), há desenvolvimento ovariano normal intra-útero, mas um processo de atresia folicular acelerado leva à FOP (Singh and Carr, 1966). Ambos os cromossomos X têm que estar presentes para se evitar esta atresia acelerada.A localização do centro de inativação no cromossomo X humano é em Xq13. Deleções ou mutações perto de Xq13 podem iniciar o centro de inativação X e causar um fenótipo “Turner-like” (Kalantaridou et al., 1998).
Mutação no DNA mitocondrial
Lee et al., ao analisar as mutações de DNA mitocondrial, encontraram 83,2% de mutação linear, 5.2% tranversas, e, ainda, raros os casos de deleção ou inserção. A alta incidência de FOP em parentes das mães das pacientes acometidas indica o possível envolvimento do DNA mitocontrial em sua fisiopatologia (Lee et al., 2005).
Galactosemia
É um distúrbio autossômico recessivo raro, resultante da deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT). Existe uma associação de FOP com galactosemia, mas a fisiopatologia deste evento é indefinida.Chen et al., em 1981, sugeriram que a ocorrência de FOP nestas pacientes seria causada pela diminuição no número inicial de oogônias induzida pela galactose (Chen et al., 1981). Entretanto, em 1984, Levy et al., em um relato de autópsia de uma neonata que tinha galactosemia, revelaram histologia ovariana habitual, deduzindo que a atresia folicular acelerada ocorria após o nascimento e antes da puberdade (Levy et al., 1984). Há relato de alteração do FSH e de sua ação nas pacientes com galactosemia (Prestoz et al., 1997), embora outros tenham encontrado ação normal das gonadotrofinas (Kaufman et al., 1994). Portanto, o mecanismo exato da FOP causada pela galactosemia ainda está para ser esclarecido (Anasti, 1998).
Agentes infecciosos
Ooforite por caxumba é descrita como etiologia da falência ovariana prematura (Kalantaridou et al., 1998).
Diagnóstico
São importantes anamnese e exame físico detalhados, além da dosagem de gonadotrofinas. Deve-se questionar sobre passado de cirurgia ovariana, radioterapia e quimioterapia, para excluir causa iatrogênica. Deve-se também prestar atenção à história de doenças autoimunes. Perda de peso, anorexia, dores abdominais, fraqueza, aumento da pigmentação da pele são sinais que sugerem Doença de Addison.Na história familiar, questionar sobre a ocorrência de Doença de Addison, tireoidopatia, Diabete Melitus, Lupus Eritematoso Sistêmico, artrite reumatóide, vitiligo, Doença de Crohn, Síndrome de Sjögren e FOP.O nível de FSH é desproporcionalmente maior que o de LH. Deve-se realizar mais de uma dosagem de gonadotrofinas, pois seus níveis são flutuantes. Estas pacientes produzem estrogênios intermitentemente e podem ovular apesar das gonadotrofinas elevadas (Kalantaridou et al., 1998). Com este retorno transitório da função ovulatória existe a possibilidade de gestação (Hoek et al., 1997).Os exames laboratoriais importantes para o diagnóstico de FOP são: pelo menos duas medidas séricas de FSH>40 UI/l; cariótipo (naquelas pacientes com menos de 35 anos); rastreamento de alterações auto-imunes. No sentido de rastrear doenças auto-imunes deve-se solicitar: TSH, T4 livre, glicemia de jejum, cálcio, fosfato, vitamina B12, anticorpo antinuclear, fator reumatóide (Anasti, 1998).Kinch et al., em 1965, foram os primeiros a identificar dois tipos histopatológicos de falência ovariana prematura: um folicular e um afolicular (Kinch et al., 1965). Na forma afolicular, há depleção total dos folículos ovarianos e, portanto, perda permanente da função ovariana. Na forma folicular, as estruturas foliculares ainda estão preservadas e há, portanto, possibilidade de retorno espontâneo ou induzido da função ovariana. Esta forma se subdivide em: ovários com poucos folículos presentes e ovários com numerosos folículos primordiais (Síndrome de Savage). Algumas formas foliculares podem progredir para a forma afolicular. Auto-imunidade ovariana é uma possível causa tanto para a forma afolicular quanto para a forma folicular. Mehta et al., em 1992, fizeram um estudo com avaliação ultra-sonográfica de 17 mulheres com FOP e 20 mulheres na pós menopausa e observaram folículos ovarianos em 41% das pacientes com FOP e folículos de apenas 2 mm em 5% das pacientes na pós menopausa (Mehta et al., 1992). Este estudo corroborou a idéia de uma forma folicular da FOP.A menopausa normal é uma condição irreversível, enquanto a FOP caracteriza-se por função ovariana intermitente em metade dos casos (Kalantaridou et al., 1998). Geralmente as pacientes com FOP têm fertilidade normal antes de desenvolverem a síndrome, isto é, desenvolveriam infertilidade secundária (Sedmak et al., 1987; Rebar and Cedars, 1992).A FOP pode estar associada a desordens endócrinas auto-imunes, tais como falência adrenal auto-imune (Doença de Addison), Diabete Melitus, hipotireoidismo (Kalantaridou et al., 1998).
ASPECTOS IMUNOLÓGICOS
a- A Resposta Imune
A função mais importante do sistema imune é a discriminação entre “self” e “non-self”. Em algumas patologias o reconhecimento do “próprio” é perdido e o sistema imune inicia um ataque a ele, levando às chamadas doenças auto-imunes. Alguns casos de FOP se devem a um reconhecimento errado do ovário como “nãopróprio” pelo sistema imune.A resposta imunológica contra os antígenos reconhecidos como “não-próprios” inicia-se com a apresentação destes para os linfócitos T. Estes antígenos só podem ser apresentados aos linfócitos T se estiverem ligados ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC), que está presente nas células apresentadoras de antígenos (principalmente os macrófagos). Existem duas classes de expressão do MHC: I e II. Antígenos associados ao MHC II só podem ser apresentados ao linfócito T CD4, enquanto os associados ao MHC I são apresentados aos linfócitos T CD8 (Hoek et al., 1997).Os linfócitos CD8 (citotóxicos) são responsáveis pela resposta imune celular, ao passo que os linfócitos CD4 (Helper) são responsáveis principalmente pela resposta humoral, mas também modulam a resposta celular. Os linfócitos CD4 são classificados em subgrupos dependendo das citocinas que produzem:
- Th1: produz citocinas que estimulam os macrófagos e conseqüentemente a imunidade celular.Quando estimulados pelos linfócitos T CD4 Th2, os linfócitos B se diferenciam e iniciam a produção de imunoglobulinas específicas (anticorpos). Os anticorpos possuem uma importante função na neutralização e opsonização dos antígenos pelos macrófagos. Os anticorpos são produzidos em diferentes isotipos (IgA, IgG, IgM, IgE, IgD) (Hoek et al., 1997).As células efetivas na resposta imune são os macrófagos, células NK (natural killer) e os linfócitos CD8. Os macrófagos são capazes de fagocitose com melhora através da opsonisação que aumenta sua eficiência na destruição dos antígenos. A principal função das células NK é promover uma atividade citotóxica não-específica contra células infectadas por vírus e células tumorais. Os linfócitos citotóxicos (CD8) agem também contra células tumorais e células infectadas por vírus (Hoek et al., 1997).
- Th2: produz citocinas que estimulam os linfócitos B e conseqüentemente levam a uma resposta imune humoral.
b - Imunologia da FOP
Há doenças que apresentam falência de órgãos endócrinos semelhante à FOP que são classificadas como doenças auto-imunes destrutivas. Estas incluem o hipotireoidismo, Diabete Melitus insulino-dependente (falência das ilhotas de Langerhans), Doença de Addison (falência do córtex adrenal). Alterações no sistema imune podem induzir à FOP secundária a uma depleção folicular ou a uma ruptura da função ovariana normal.Existem evidências de uma causa imunológica para FOP: Presença de anticorpos circulantesPresença dos anticorpos associados às síndromes citadas anteriormente, tais como: anticorpo anti-nuclear, fator reumatóide, anticorpo anti-microssomal (Anasti, 1998). Anticorpos anti-ovarianos: os trabalhos variam muito quanto ao relato da incidência destes anticorpos em pacientes com FOP. O significado clínico destes permanece indeterminado (Anasti, 1998).
Evidência histológica de ooforite
Hoek et al., em 1997, demonstraram que em 215 biópsias ovarianas realizadas em pacientes com FOP, 11% apresentavam evidências histológicas de ooforite. A análise imunohistoquímica da ooforite revelou que as células inflamatórias eram principalmente Linfócitos T (CD4 e CD8), poucos linfócitos B, macrófagos, células NK (Hoek et al., 1997).
Associação com etiologias infecciosas
Em seu estudo, Rebar e Connolly (1990) relataram que 3,5% das pacientes com FOP haviam tido uma infecção anterior como varicela, malária, shiguelose (Rebar and Connolly, 1990). A verdadeira incidência de FOP causada por infecção viral é desconhecida.Segundo Kalantaridou et al., ooforite por caxumba tem sido relatada como uma rara causa de FOP (Kalantaridou et al., 1998). Pacientes com ooforite por caxumba devem ser orientadas que, na maioria dos casos, após a recuperação da caxumba, espera-se a retomada da função ovariana normal.
Alteração da imunidade mediada por células (imunidade celular)
Aumento na atividade das células T (células que expressam o MHC II) é achado comum na FOP. Este achado tem sido descrito em outras desordens endócrinas imunológicas, o que sugere uma patologia similar em pacientes com FOP (Anasti, 1998).Alguns estudos indicam diminuição no número de células NK em pacientes com FOP. Esta diminuição pode influenciar os linfócitos B e T, resultando em aumento na produção de autoanticorpos, o qual levaria ao dano tecidual (Anasti, 1998).Retorno da função ovariana após terapias imunossupressivas Morris e Sauer descreveram retorno da função ovariana após resolução da doença auto-imune concomitante e/ou com tratamento imunosupressor (corticóide) (Morris and Sauer, 1993).
Experimentos que induzem a FOP através de timectomia
Em 1969, Nishizuka e Sakakura foram os primeiros a descreverem a ocorrência de disgenesia ovariana em ratos submetidos a timectomia (Nishizuka and Sakakura, 1969). Outras alterações imunológicas foram observadas, incluindo alterações na tireóide e hipófise. A fisiopatologia para explicar tal fato é a perda da regulação e/ou supressão pelos linfócitos T CD4.
Associação com outras doenças auto-imunes
Síndrome de Addison: 10% das pacientes com esta síndrome desenvolvem FOP 8 a 14 anos antes da disfunção supra-renal. A doença de Addison raramente se desenvolve isoladamente; na maioria das vezes, está associada a outras alterações endócrinas, sendo esta entidade conhecida como Síndrome da Falência Poliglandular Autoimune (SFPA), a qual acomete cerca de 3% das pacientes com FOP (Betterle et al., 1993). Existem duas formas desta Síndrome:
- SFPA tipo I: afeta principalmente crianças e é caracterizada pela associação de candidíase mucocutânea, hipoparatireoidismo e doença de Addison. FOP como forma de amenorréia primária ocorre em cerca de 60% destas pacientes;
- SFPA tipo II: associação da falência da supra-renal com o hipotireoidismo. Acomete indivíduos na 3ª e 4ª década, principalmente mulheres. Nesta síndrome somente 25% das mulheres apresentam amenorréia e 10% têm FOP clássica (Anasti, 1998).
c - FOP em associação à Doença de Addison e/ ou auto-imunidade adrenal
A suposição de que a auto-imunidade poderia ser responsável pela falência ovariana veio da observação de que a FOP poderia preceder o início da Doença de Addison em 8-14 anos (Hoek et al., 1997). A Doença de Addison é um distúrbio incomum causado pela deficiência de hormônios adrenocorticais, com maior prevalência ao redor dos 40 anos e no sexo feminino. A Doença de Addison auto-imune raramente se desenvolve como um distúrbio isolado. Geralmente várias outras glândulas e órgãos são afetados, levando a uma síndrome auto-imune poliglandular. Nos anos 70 foram descobertos os auto-anticorpos contra o córtex adrenal. Duas variedades destes anticorpos foram descritas: um com reatividade contra as três camadas do córtex adrenal; outro também reagindo contra antígenos citoplasmáticos de outras células produtoras de esteróides presentes nos ovários, testículos e placenta. Esta última sub-variedade, denominada anticorpos anti-células esteroidais, são do tipo IgG (Hoek et al., 1997).No acompanhamento de pacientes com Doença de Addison e anticorpos anti-células esteroidais positivos, cerca de 40% dos pacientes do sexo feminino desenvolvem a FOP em um período de 10-15 anos, enquanto que no sexo masculino estes anticorpos não levam à falência gonadal (Hoek et al., 1997).Além dos auto-anticorpos, outra evidência para considerar como portadoras de doença auto-imune as pacientes com FOP e com estes anticorpos positivos seria a histologia das lesões ovarianas. Todas as pacientes com anticorpos anti-células esteroidais positivos apresentam ooforite linfocítica (Hoek et al., 1997).Portanto, podemos dizer, com relativa certeza, que a FOP, na presença da Doença de Addison e/ou autoimunidade adrenal (2-10% dos casos), é um distúrbio endócrino auto-imune. Esta afirmação se baseia: 1) na presença de auto-anticorpos contra células produtoras de esteróides; 2) na caracterização de auto-antígenos comuns entre células produtoras de esteróides adrenais e ovarianas; 3) no quadro histológico ovariano (infiltrado linfoplasmocelular particularmente em torno das células produtoras de esteróides) (Hoek et al., 1997).
d - Sinais de auto-imunidade ovariana em pacientes sem Doença de Addison e/ou autoimunidade adrenal
A maioria das pacientes com FOP não apresenta associação com a Doença de Addison (falência da supra-renal). Neste grupo, a coexistência de outras síndromes auto-imunes ocorre em 0 a 53% dos casos (Kim et al., 1997). As síndromes auto-imunes mais freqüentemente associadas são: hipotireoidismo (14 a 27% - a mais comum associação); Diabete melitus (2,5%); miastenia gravis (2%); Doença de Crohn; Vitiligo; Anemia Perniciosa; Lupus Eritematoso Sistêmico; Artrite Reumatóide; Púrpura Trombocitopênica Idiopática (Kim et al., 1997).Aproximadamente em 60% destes casos de FOP não existem folículos ovarianos, observando-se ovários fibróticos. Em 40% dos casos, detecta-se número variado de folículos. Dentre os casos foliculares, 10% apresentam numerosos folículos e pertencerão à categoria da Síndrome de Resistência Ovariana (SRO) ou Síndrome de Savage (Hoek et al., 1997).
Perspectivas Futuras
Ainda há muito o quê se pesquisar e descobrir com relação à FOP. Para definirmos tratamentos efetivos, a fisiopatologia deve ser bem estabelecida. Sem dúvida, uma das maiores repercussões negativas da patologia encontra-se no campo da fertilidade.A evolução da ciência na área da infertilidade permitiu que, atualmente, mesmo pacientes com FOP afolicular sejam capazes de conceber através da fertilização in vitro (FIV) com ovodoação. Isto traz uma repercussão positiva importante sobre os aspectos psicológicos da FOP. Tais pacientes devem ser rastreadas para insuficiência adrenal e hipotireoidismo, associações relativamente comuns, e tratadas, quando necessário, antes de qualquer técnica de reprodução assistida (Lawrence et al., 2005).Os efeitos deletérios causados pela ausência estrogênica precoce nestas pacientes devem ser evitados através de reposição hormonal (TRH) até a idade usual da menopausa (Lawrence et al., 2005). A TRH não previne a concepção, havendo inclusive relato de gravidez durante ou após estrogenioterapia, talvez por uma ativação dos receptores de FSH nos folículos pelo uso de estrogênio (Melo et al., 1999).Nas pacientes que serão submetidas a estimulação ovariana, o pré-tratamento com estrogênio pode melhorar os resultados. Num estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, as mulheres que receberam 0.05 mg de Etinilestradiol, 3 vezes por semana, 2 semanas antes e durante a hiperestimulação, apresentaram maiores taxas de ovulação e gravidez do que o grupo que recebeu placebo. Além disso, o grupo do E2 apresentou níveis de FSH pré-estimulação significativamente mais baixos, e, notadamente, a induções foram mais bem sucedidas nas pctes com FSH pós-E2 ≤ 15 mUI/ml (Tartagni et al., 2007).Estão em andamento pesquisas sobre criopreservação de oócitos ou até mesmo de tecido ovariano. O sucesso destes projetos traria possibilidade de propormos às pacientes com fatores de risco detectáveis para a FOP uma forma de armazenar oócitos ou tecido ovariano para uma gestação futura com seu próprio material genético.A apoptose no ovário é responsável pela perda de 90% do pool oocitário inicial no curso de 13 anos, 80% da qual ocorre antes do nascimento (Anasti, 1998). Entender o mecanismo de controle da morte celular programada seria de grande valia na compreensão da fisiopatologia da FOP.
Referências Bibliográficas
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