JBRA Assist. Reprod. 2009;13(2):33-38
ARTIGO REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2010.13.2.07
1Ginecologista e Cirurgião Geral do Hospital Vita Curitiba, Paraná
2Pontifícia Universidade Católica do Paraná
3Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
4Unicamp
5USP
6Departamento de Tocoginecologia da Universidade Federal do Paraná
RESUMO
A endometriose é uma doença ginecológica benigna que acomete mulheres em idade reprodutiva e se manifesta sob a forma de dor pélvica crônica, dismenorréia e infertilidade. A associação de endometriose e infertilidade tem sido reconhecida há anos, embora ainda não haja uma evidência definitiva de causalidade. É claro que nos casos de doença em estágio avançado com distorção mecânica da anatomia pélvica a infertilidade é facilmente explicada. No entanto, a ligação entre a endometriose inicial e a infertilidade ainda permanece controversa. Os mecanismos de infertilidade associados à endometriose incluem foliculogênese anormal, estresse oxidativo aumentado, função imune e ambiente peritonial e folicular alterados, e receptividade endometrial reduzida. Estes fatores levam a pior qualidade do oócito e prejuízo na fertilização e na implantação. Neste artigo, revisamos a literatura médica a respeito da fisiopatologia da infertilidade relacionada à endometriose.
Key-words: endometriose, endometriomas, infertilidade, fertilização in vitro.
ABSTRACT
Endometriosis is a benign gynecological disorder affecting women of reproductive age and can have a varied symptomatology including chronic pelvic pain, dysmenorrhea, and infertility. The association of endometriosis and infertility has been recognized for years, although definite evidence of causality still eludes us. It is clear that in the advanced stage of the disease with mechanical disruption of the pelvic anatomy, infertility is easly explained. Nevertheless, the link between early stage endometriosis and infertility remains a source of controversy. The mechanisms of infertility associated with endometriosis include abnormal folliculogenesis, elevated oxidative stress, altered immune function, and hormonal milieu in the follicular and peritoneal environments, and reduced endometrial receptivity. These factors lead to poor oocyte quality, impaired fertilization, and implantation. In this manuscript we review the medical literature concerning the pathophysiology of the endometriosis-related infertility.
Key-words: endometriosis, endometriomas, infertility, in vitro fertilization.
INTRODUÇÃO
A endometriose é uma doença caracterizada pelo crescimento de glândulas endometriais e/ou estroma em sítios extra-uterinos. O local mais comum dos implantes de endometriose é a cavidade peritonial, mas lesões têm sido ocasionalmente encontradas na cavidade pleural, fígado, rim, músculos glúteos e bexiga. A localização anatômica e a resposta inflamatória a essas lesões parecem ser responsáveis pelos sinais e sintomas associados ao binômio endometriose/infertilidade (Pritts & Taylor, 2003).
Epidemiologia
A endometriose tem sido observada em mulheres com idade entre 12 e 80 anos, sendo a idade média de diagnóstico em torno de 28 anos. A exposição aos hormônios ovarianos parece ser essencial para o desenvolvimento desta condição. Não há nenhuma predileção racial ou sócio-econômica conhecida. Nos casos de doença severa, parece haver uma predisposiçao de caráter familiar, mas nenhuma hereditariedade mendeliana foi identificada, e a maioria dos autores acredita ser uma ocorrência poligênica multifatorial.A prevalência da endometriose varia de 2 a 50% em mulheres em idade reprodutiva. A variabilidade nas taxas estimadas de prevalência reflete a população estudada e o método de diagnóstico empregado. Em mulheres com infertilidade, a prevalência varia de 20 a 50% e se acredita que a endometriose tenha um papel deletério no potencial de fertilidade dessas mulheres (Pritts & Taylor, 2003).
Sintomatologia
A dor pélvica, representada por dismenorréia, dispareunia, disúria e disquezia, está presente na maior parte das mulheres com endometriose. Geralmente se inicia antes da menstruação e continua durante todo o período menstrual. A dor também pode ser referida em regiões músculo-esqueléticas como flancos, região lombar baixa ou panturrilhas (Pritts & Taylor, 2003).Outro sintoma comum é a infertilidade. Mulheres com doença moderada a severa podem ter problemas de infertilidade causados pelo bloqueio mecânico da união entre o espermatozóide e o óvulo, ou pelas aderências/destruição da anatomia pélvica normal. Mulheres com doença mínima ou leve, no entanto, também têm fecundidade diminuída quando comparadas àquelas sem evidência clínica de endometriose. As causas exatas ainda permanecem desconhecidas, mas vários mecanismos são postulados.
A endometriose é causa de infertilidade?
A associação entre endometriose e infertilidade tem sido repetidamente relatada na literatura, mas até hoje ainda não foi definida nenhuma relação causa-efeito (Pritts & Taylor, 2003). Quando a endometriose cria distorção da anatomia pélvica normal ou obstrução das trompas, o risco de infertilidade é alto. Em mulheres com endometriose moderada a severa (aquelas com grande distorção da anatomia pélvica), muitos estudos citam uma taxa de gravidez próxima a zero (Pritts & Taylor, 2003). No entanto, quando se consideram os efeitos da endometriose mínima ou leve, a controvérsia é maior.Vários mecanismos têm sido propostos para justificar a menor fertilidade em mulheres portadoras de endometriose, incluindo a alteração na foliculogênese, levando à disfunção ovariana e pior qualidade do oócito, assim como os defeitos na fase lútea, a taxa de fertilização diminuída e a embriogênese anormal.A taxa de fecundidade mensal para casais normais em idade reprodutiva é de cerca de 20-30% para os três primeiros ciclos e diminui para 4% nos casais que tentam a gravidez por mais de 1 ano. Os casais que obtêm a gestação nos primeiros meses são mais férteis e cerca de 18% dos casais não conseguem a gravidez ao final de 1 ano (Zinaman et al., 1996). Nas mulheres com diagnóstico de endometriose e infertilidade, a taxa de fecundidade mensal varia de 2 a 10%.Existem, no entanto, estudos que não mostram uma correlação entre a severidade da endometriose e o prognóstico reprodutivo. Em uma série de 2080 mulheres com infertilidade, o diagnóstico laparoscópico de endometriose foi estabelecido em 1263 delas (60,7%). As taxas de concepção foram idênticas em mulheres com e sem endometriose, gerando uma incerteza na relação causaefeito (Inoue et al., 1992).A melhora do potencial de fertilidade em mulheres com endometriose tem sido investigada após tratamento clínico, cirúrgico ou combinado. Os tratamentos clínicos normalmente não têm sucesso e os resultados dos tratamentos cirúrgicos têm sido inconsistentes (Gupta et al., 2008). Dois estudos randomizados e controlados que investigaram os efeitos do tratamento cirúrgico na endometriose leve geraram resultados conflitantes (Marcoux et al., 1997; Parazzini, 1999).
Foliculogênese
A foliculogênese alterada em mulheres com endometriose pode contribuir para disfunção ovulatória, pior qualidade dos oócitos, taxas de fertilização reduzidas, piores embriões e menores taxas de implantação (Pellicer et al., 2000).Em um estudo observacional de fertilização in vitro (FIV) usando ciclos naturais, a fase folicular foi significativamente mais longa e a taxa de fertilização menor em pacientes com endometriose mínima e leve comparadas com mulheres com infertilidade por fator tubário ou sem causa aparente (Cahill et al., 1997). Mulheres com endometriose apresentam taxa de crescimento folicular mais lenta e menor tamanho do folículo dominante comparadas com mulheres com infertilidade sem causa aparente (Tummon et al., 1988). Trinder e Cahill (2002) também observaram que mulheres com endometriose têm desenvolvimento folicular, ovulação e função lútea anormais. Contraditoriamente, Mahmood e Templeton (1991) não encontraram diferenças significativas na duração da fase folicular e no desenvolvimento dos folículos dominantes nas pacientes com endometriose.
Função das células da granulosa
As alterações na cinética das células da granulosa das pacientes com endometriose podem ser responsáveis pela deficiência no crescimento folicular e na maturação oocitária. Analisando-se o ciclo celular das células da granulosa de pacientes com e sem endometriose através de citometria de fluxo, observa-se um menor número de células na fase G2/M e um aumento tanto na fase S quanto nas células apoptóticas nas mulheres com endometriose (Saito et al., 2002).A qualidade dos oócitos também pode ser influenciada pela apoptose das células da granulosa. A apoptose aumenta proporcionalmente com a severidade da doença e resulta em pior qualidade dos oócitos e redução nas taxas de fertilização e de gravidez. A redução significativa das taxas de gravidez em pacientes com endometriose submetidas a FIV pode ser conseqüência deste processo de apoptose. Células da granulosa aspiradas de mulheres com endometriose durante ciclos de FIV mostraram maior evidência de stress exidativo e taxas aumentadas de apoptose e de alterações no ciclo celular (Saito et al., 2002).Estudos clássicos utilizando culturas in vitro de células da granulosa foram capazes de demonstrar um aumento na síntese de estradiol e de progesterona em mulheres com endometriose (Garrido et al., 2000). Pellicer et al (1998b) demonstraram um aumento na produção de progesterona (indicando oócitos maduros) nos casos mais severos de doença, sem diferença nos valores de estradiol, androstenediona e testosterona. A relação estradiol/testosterona, previamente considerada um fator importante no prognóstico da FIV, foi surpreendentemente mais favorável nas mulheres com endometriose.
Estresse oxidativo nas células da granulosa
Os marcadores de estresse oxidativo como o 8-hidroxil- 2-nonenal (usado para a avaliação do dano oxidativo ao DNA) e o 4-hidroxil-2-nonenal (produto da peroxidação lipídica) estão significativamente elevados em células da granulosa de mulheres com endometriose (Saito et al., 2002). Sugere-se que as espécies reativas de oxigênio (ERO) elevadas, que levam ao estresse oxidativo, são produzidas por eritrócitos e células apoptóticas de endometriomas, assim como por macrófagos ativados que são recrutados para fagocitar as células apoptóticas.O estresse oxidativo exerce seu papel na infertilidade por meio de múltiplos mecanismos: (1) indução de degeneração e apoptose do oócito por meio de distúrbio do eixo meiótico, (2) danificação das células via peroxidação lipídica (Agarwal et al., 2006) levando a aumento da permeabilidade da membrana, danificação da integridade da membrana, inativação de enzimas e dano estrutural do DNA; morte celular rapidamente se segue, (3) indução de fragmentação embrionária quando é utilizada a injeção intracitoplasmática de espermatozóides e impedimento do desenvolvimento in vitro dos blastocistos (Agarwal et al., 2006), e (4) indução de inflamação local resultando em níveis elevados de citocinas e de outros fatores que promovem a endometriose.
Alterações na função imune e hormonal do fluido folicular
A endometriose está associada com alterações inflamatórias no fluido folicular e no fluido peritonial. Concentrações aumentadas de linfócitos B, células natural killer, monócitosmacrófagos, interleucinas (IL-6, IL-1b, IL-10) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), assim como diminuídas de fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) têm sido documentadas no fluido folicular de pacientes com endometriose e infertilidade (Garrido et al., 2000; Pellicer et al., 1998a).
Fator de crescimento vascular endotelial
Os níveis reduzidos de VEGF em mulheres com endometriose (Garrido et al., 2000) podem estar associados com menores taxas de implantação e pior qualidade embrionária (Pellicer et al., 2000), uma vez que o VEGF parece estar relacionado com o aumento da saúde e da vascularização folicular.
Fator de necrose tumoral alfa
Calberg et al (2000) observaram concentrações significativamente elevadas de TNF-a em culturas de células da granulosa de mulheres com endometriose. Esta elevação pode estar envolvida na fisiopatologia da infertilidade tendo em vista que o TNF-a parece aumentar a adesividade das células do estroma endometrial ao mesotélio peritonial, provavelmente por aumento da expressão de moléculas de adesão celular ICAM1 e Sele.
Interleucinas
O ciclo das células da granulosa pode estar alterado em pacientes com endometriose por influência das citocinas (Saito et al., 2002). A IL-10 elevada impede a regulação descendente (down regulation) natural do p27, causando parada na fase G0. Muitas outras citocinas que estão aumentadas no fluido folicular de pacientes com endometriose (como IL-6, IL-1b, IL-8 e IL-1a) também induzem várias anormalidades no ciclo celular, podendo contribuir para a subfertilidade em tais pacientes (Saito et al., 2002).
Hormônios
Alterações nas concentrações do hormônio luteinizante, estrogênio, progesterona e activina do fluido folicular foram relatadas em alguns ciclos estimulados e não estimulados (Cahill et al., 1997; Pellicer et al., 1998b). Concentrações reduzidas de hormônio luteinizante no fluido folicular foram associadas com fertilização prejudicada de oócitos in vitro, mesmo com concentrações normais de hormônio folicular estimulante e esteróides. Harlow et al (1996) relataram níveis reduzidos de estradiol e progesterona nas células da granulosa, tanto em ciclos estimulados quanto não estimulados.Alterações nas vias enzimáticas dos esteróides ovarianos podem ser moduladas por citocinas secretadas por células ovarianas e leucócitos (Pellicer et al., 2000). A endotelina-1 parece ser uma potente inibidora da esteroidogênse nas células da granulosa em ratas in vitro e está elevada no fluido folicular de pacientes com infertilidade associada a endometriose (Abaé et al., 1994). Também foi demonstrado que o aumento dos níveis de IL-6 nos folículos préovulatórios de pacientes com endometriose resultam em diminuição da atividade da aromatase. Isto acarreta uma diminuição na conversão intra-folicular de androstenediona a estrona, seguida de uma conversão reduzida de androstenediona a testosterona, que seria aromatizada a estradiol. A redução resultante nos níveis foliculares de estradiol podem então aumentar os problemas de fertilidade (Yoshida et al., 2004). Níveis alterados de progesterona também têm sido encontrados no fluido folicular de pacientes com endometriose; no entanto, a relação direta entre infertilidade e níveis de progesterona modificados ainda deve ser estabelecida (Pellicer et al., 2000).
Função imune e o ambiente peritonial
Alterações na imunidade humoral e mediada por células têm sido encontradas no meio ambiente peritonial de pacientes com endometriose (Oosterlynck et al., 1993). Depósitos de imunoglobulinas e de complemento têm sido observados em tecido endometrial eutópico. Mathur et al (1982) demonstraram a presença de auto-anticorpos para os antígenos endometriais em mulheres com endometriose. Acredita-se que esses anticorpos anti-endométrio se desenvolvem como uma resposta fisiológica para atuar contra a endometriose.Os vários componentes da imunidade mediada por células (como os macrófagos pélvicos ativados) estão aumentados no fluido peritonial de pacientes inférteis com endometriose, resultando em uma cascata inflamatória peritonial local. Foi proposto que esta resposta inflamatória pode acarretar um aumento da implantação ectópica de tecido endometrial, assim como seu crescimento e sua proliferação. As células natural killer, responsáveis pelo reconhecimento e destruição de linhagens celulares estranhas transplantadas, e os linfócitos T também estão aumentados (Lebovic et al., 2001). Oosterlynck et al (1993) demonstraram que nas mulheres com endometriose há uma atividade supressiva significativa do fluido peritonial sobre a citotoxicidade das células natural killer e dos leucócitos. Tal mecanismo de supressão pode ser uma tentativa adicional do organismo de limitar a progressão da endometriose, o que nos permite propor que essa cascata inflamatória pode estar relacionada com a infertilidade nessas mulheres.As alteraçoes imunológicas peritoniais resultam em proliferação de células do estroma endometrial, proliferação de linfócitos, aumento da ativação cíclica de macrófagos e presença de auto-anticorpos não órgão-específicos. Os leucócitos e outras células secretam citocinas e fatores de crescimento no espaco extra-celular endometrial, onde funcionam como mediadores de comunicação intercelular efetuando a atividade parácrina do sistema imune (Lebovic et al., 2001). A secreção aumentada de RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) atua como um quimio-atrator para monócitos e células T de memória, assim como um mediador de inflamação.A IL-6 é uma citocina que regula as respostas inflamatória e imune no ambiente peritonial por meio da ativação de linfócitos T e da diferenciação dos linfócitos B. É produzida pelas células epiteliais e estromais endometriais em resposta à indução do estrogênio pela IL-1 e pelo TNF-a. Um aumento dos níveis de IL-6 pode estar associado com efeitos deletérios na motilidade espermática (Yoshida et al., 2004).O excesso de TNF-a no fluido peritonial é produzido pelos linfócitos ativados, macrófagos e células NK em pacientes com endometriose, e causa um aumento da produção de prostaglandinas pelas células endometriais epiteliais, inicia um processo de liberação de citocinas inflamatórias e promove a aderência das células endometriais ectópicas ao peritônio (Carlberg et al., 2000).O aumento da concentração de VEGF no fluido peritonial de mulheres com endometriose tem sido relatado, mas a origem deste aumento ainda não foi determinada. O VEGF induz a formação de uma matriz de fibrina promotora de angiogênese na cavidade peritonial, que pode contribuir para aderências pélvicas e aumentar a taxa de captura de tecido endometrial livre. Estes fatores podem promover a progressão da endometriose (Lebovic et al., 2001).O TNF-a e a IL-1 são reguladores ascendentes da matriz metaloproteinase, que regula o turnover da matriz extracelular e pode aumentar a invasividade dos fragmentos endometriais. Como os níveis de TNF-a e de IL-1 estão aumentados no fluido peritonial de mulheres com endometriose, a matriz metaloproteinase provavelmente está aumentada em tais mulheres, embora estudos não tenham confirmado esta noção.A catepsina D é uma protease ácida amplamente distribuída em células animais e humanas. Ela inicia eventos proteolíticos resultando na degradação da membrana basal e de componentes da matriz extracelular. Suzumori et al (2001) observaram aumento dos seus níveis no fluido peritonial de mulheres com endometriose em estágios III e IV comparado com estágios I e II, e diminuição nas mulheres tratadas com agonistas de GnRH.
Ambiente peritonial e estresse oxidativo
O aumento do número e da atividade de macrófagos na endometriose é acompanhado pela liberação de citocinas e de outros mediadores imunes como o óxido nítrico. O óxido nítrico é um radical livre e um bio-regulador de apoptose. Baixos níveis de óxido nítrico são importantes tanto para a função ovariana quanto para a implantação. No entanto, quantidades aumentadas de óxido nítrico e de óxido nítrico sintase são vistos no endométrio de mulheres com endometriose (Khorram & Lessey, 2002). Esses altos níveis parecem (1) diminuir a fertilidade em decorrência dos seus efeitos deletérios na função dos ovidutos e na motilidade espermática e (2) ser tóxicos aos embriões e inibir a implantação. Foi sugerido que a redução da produção de óxido nítrico no fluido peritonial ou o bloqueio dos efeitos do óxido nítrico poderia melhorar a fertilidade na endometriose. A FIV pode melhorar a taxa de concepção em mulheres com endometriose evitando o contato dos gametas e embriões com fatores potencialmente tóxicos no peritônio e nos ovidutos.A ativação dos leucócitos polimorfonucleares e dos macrófagos também resulta em aumento da produção de ERO. Alguns estudos investigando a associação do óxido nítrico, peróxido lipídico e ERO no fluido peritonial não encontraram nenhuma diferença entre mulheres com e sem endometriose. Amaral et al (2005) avaliaram o fluido peritonial de 21 mulheres com infertilidade/endometriose e 21 mulheres férteis submetidas a ligadura tubária e observaram que o nível de peroxidação lipídica não diferiu nos dois grupos, sugerindo que o aumento das ERO pode não ser um dos fatores responsáveis pelo comprometimento da fertilidade em mulheres com endometriose.As alterações da foliculogênese, presumidamente causadas pelo stress oxidativo, podem prejudicar a qualidade dos oócitos e ser uma causa de subfertilidade. Saito et al (2002) observaram que os níveis do marcador de stress oxidativo 8-hidroxil-1-desoxiguanosina foram maiores em pacientes com endometriose do que em pacientes com infertilidade tubária, masculina ou sem causa aparente. Um aumento de seis vezes nos níveis de 8-hidroxil-1- desoxiguanosina e de peróxido lipídico foi demonstrado em endometriomas ovarianos comparado com tecido endometrial normal.Também foi demonstrado que o stress oxidativo pode induzir dano ao DNA genômico e mitocondrial (Aitken & Krausz, 2001), o que leva à diminuição na fertilidade.
Endometriose e função espermática
A função espermática prejudicada tem sido implicada na patogênese da infertilidade/endometriose, assim como na toxicidade ao embrião e ao oócito. Novamente, os dados da literatura são conflitantes. Um aumento da fagocitose do esperma foi encontrado por alguns autores durante a incubação de células peritoniais de mulheres com endometriose (Jha et al., 1996). No entanto, outros não foram capazes de comprovar tais achados (Awadalla et al., 1987). Resultados de estudos in vitro de motilidade também são variados (Burns & Schenken, 1999), embora o transporte espermático através das trompas pareça não ser diferente em mulheres com endometriose leve e sem a doença.O aumento da geração de ERO pelos macrófagos ativados pode induzir fragmentação do DNA em células espermáticas. O efeito direto das ERO nos ácidos graxos poliinsaturados da membrana celular causa a peroxidação lipídica, uma das mais destrutivas formas existentes de oxidação (Van Langendonckt et al., 2002). A peroxidação lipídica causa vários efeitos indesejáveis, tais como aumento na permeabilidade da membrana, perda da integridade da membrana e inativação enzimática no espermatozóide (Agarwal et al., 2006). Além disso, o stress oxidativo severo pode levar à infertilidade através de seu impacto negativo na reação acrossomal e na fusão espermatozóide-oócito. Os níveis elevados de TNF-a também têm efeitos adversos na função e na integridade espermática. Dois mecanismos foram propostos para explicar este efeito: (1) o TNF-a poderia estimular a apoptose em células espermáticas e (2) o TNF-a estimularia o espermatozóide a gerar ERO, levando à peroxidação lipídica e diminuindo o potencial espermático de fertilizar um óvulo (Said et al., 2005).A IL-6 elevada também pode contribuir para a subfertilidade devido aos seus efeitos na motilidade espermática no útero. Parece que a IL-6 combinada ao seu receptor, ambos presentes no fluido peritonial, associa-se à glicoproteína- 130 (gp130) expressada no esperma e acarreta diminuição da motilidade espermática (Yoshida et al., 2004).
Endometriose e fertilização
Há dados conflitantes no que diz respeito à relacao causal entre a endometriose e os resultados da FIV (Harlow et al., 1996; Pal et al., 1998; Simón et al., 1994). Pal et al (1998) relataram uma redução significativa nas taxas de fertilização em estágios III e IV de endometriose comparado com estágios I e II. Por outro lado, Matson e Yovich (1986) não foram capazes de identificar um efeito significativo nas taxas de fertilização.Uma explicação possível para os piores resultados da FIV em mulheres com endometriose é a qualidade comprometida do oócito, já que tem sido demonstrado que as doadoras de oócitos com endometriose estabelecem menores taxas de gravidez do que as doadoras sem a doença (Pellicer et al., 1995; Simón et al., 1994).Um outro mecanismo envolve o efeito do fluido folicular na interação dos gametas. O fluido folicular normal induz reação acrossomal e aumenta a ligação do espermatozóide à zona pelúcida. Qiao et al (1998) relataram que o fluido peritonial obtido de mulheres com endometriose submetidas a fetilização in vitro resultou em redução significativa da ligação do espermatozóide à zona pelúcida.Os desfechos da reprodução assistida em pacientes com endometriomas também são controversos. Tanto em ciclos naturais como estimulados por clomifeno, a ressecção prévia do endometrioma foi associada com menor resposta folicular no ovário (Loh et al, 1999). Teoricamente, a cirurgia pode estar associada com remoção inadvertida de tecido ovariano normal e dano causado pela eletrocoagulação utilizada para hemostasia.Alguns estudos não mostraram diferenças nos resultados da FIV em pacientes com endometriomas (Al-Azemi et al., 2000). Em contraste, outros investigadores encontraram que mulheres com endometrioma têm números diminuídos de folículos pré-ovulatórios, menor taxa de fertilização e redução do número de embriões transferidos comparado com mulheres com infertilidade por hidro-salpinge e aderências (Dlugi et al., 1989).
Endometriose e implantação
A receptividade endometrial diminuída pode ser secundária à maturação histológica atrasada ou a distúrbios bioquímicos (Lessey et al., 1994). Outro mecanismo envolve a molécula de adesão celular integrina avb3. Lessey et al (1994) demonstraram que a expressão da integrina avb3 está aumentada no endométrio durante a janela de implantação, mas está reduzida ou ausente em pacientes com endometriose. Também foi encontrado que a desregulação de outros genes no endométrio de pacientes com endometriose pode levar à implantação embrionária prejudicada, embriotoxicidade, disfunção imune e apoptose durante a janela de implantação.Estudos com doação de oócitos comparando as taxas de sucesso em mulheres sem doença recebendo oócitos de mulheres com endometriose e em mulheres com endometriose recebendo oócitos “normais” encontraram que mulheres normais recebendo oócitos de pacientes com endometriose tiveram menores taxas de sucesso, podendo-se deduzir que a causa principal de subfertilidade em pacientes com endometriose deriva de oócitos disfuncionais e não de oócitos alterados pelo ambiente. Vários estudos com doação de oócitos têm sido conduzidos e dados conflitantes têm sido obtidos. Alguns estudos mostraram que mulheres normais recebendo oócitos de pacientes com endometriose tiveram menores taxas de sucesso, enquanto que outros estudos não encontraram diferença significativa (Navarro et al., 2003).
Endometriose e qualidade oocitária/embrionária
O estudo com doação de oócitos é uma oportunidade única para investigar os resultados reprodutivos em mulheres com endometriose. Trata-se de uma opção terapêutica para mulheres com infertilidade associada à endometriose e insucessos repetidos com FIV. A avaliação dos resultados reprodutivos de mulheres com e sem endometriose severa recebendo oócitos doados de mulheres saudáveis é uma das formas de se tentar avaliar como a doença afeta a fertilidade.Pellicer et al (1995) compararam três grupos de mulheres do seu programa de doação de oócitos: mulheres com falência ovariana prematura (n=54), mulheres com baixa resposta (n=77) e mulheres com endometriose (n=10). Com um número similar de embriões em cada grupo, não houve diferenças entre os grupos nas taxas de gravidez por paciente e por ciclo e nas taxas de implantação. Os autores também avaliaram os resultados de acordo com a fonte de oócitos doados para comparar a implantação de embriões de mulheres com infertilidade por fator tubário, endometriose, distúrbios ovulatórios, laqueadura prévia e fator masculino. Não houve diferença nas taxas de gravidez por transferência; no entanto, as taxas de implantação foram significativamente menores em mulheres que receberam oócitos de mulheres com endometriose. Em um estudo prospectivo, três grupos foram comparados: 44 doadoras e receptoras sem endometriose, 14 doadoras com endometriose que doaram oócitos para receptoras sem a doença e 16 doadoras sem endometriose que doaram oócitos para receptoras com endometriose. O segundo grupo mostrou uma diminuição nas taxas de gravidez por transferência e nas taxas de implantação, o que sugere que os embriões de mulheres com endometriose apresentam uma capacidade reduzida de implantação. Contraditoriamente, alguns estudos prévios demonstraram que a endometriose não é deletéria para a implantação (Simón et al., 1994; Sung et al., 1997); entretanto, estes estudos foram retrospectivos e não controlados com relação à origem dos oócitos.Díaz et al (2000) conduziram um estudo em que os oócitos foram doados para mulheres com e sem endometriose severa para confirmar ou rejeitar a hipótese de que o ambiente endometrioal não afeta a fertilidade em mulheres com endometriose severa. Vinte cinco receptoras de oócitos com endometriose estágio III e IV e 33 receptoras sem a doença foram comparadas. As doadoras incluíram dez mulheres que foram submetidas a FIV e 15 mulheres jovens férteis que doaram oócitos voluntariamente. O número de oócitos doados, a taxa de fertilização, o número de embriões disponível, o número de embriões transferidos e o número médio de embriões de boa qualidade transferidos não foram significativamente diferentes entre os dois grupos. As taxas de gravidez, de implantação e de aborto não foram afetadas pela endometriose estágio III e IV quando comparado com o grupo controle. A taxa de nascidos vivos foi igual.
CONSIDERAÇOES FINAIS
A endometriose é uma doença enigmática. Ainda não se sabe se os estádios iniciais de endometriose são uma causa de infertilidade ou se a endometriose é apenas um achado incidental em mulheres com infertilidade sem causa aparente. Também não se sabe se a subfertilidade nas mulheres com a doença em estádios avançados ocorre devido a alterações anatômicas ou fisiológicas. Os dados conflitantes existentes na literatura refletem as limitações no desenho de vários estudos, que incluem grupos heterogêneos de mulheres, doenças em estádios diferentes, grupo controle composto por mulheres férteis e sem endometriose, diferentes terapêuticas clínicas e cirúrgicas usadas para o tratamento da endometriose, resultados variados de FIV estudados, falta de critérios rígidos de inclusão, e outros fatores que influenciam o resultado da FIV em mulheres com endometriose. Estudos randomizados e controlados com grupos comparáveis de mulheres são necessários para avaliar o real impacto da endometriose na fertilidade e definir com exatidão se existe uma relação causal entre as duas entidades.
Lebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Immunobiology of endometriosis. Fertil Steril. 2001;75:1-10.