JBRA Assist. Reprod. 2009;13(3):30-34
ARTIGO REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2010.13.3.07
Avaliação comparativa do rFSH preenchido por bioensaio versus rFSH preenchido por massa em inseminação intra-uterina
A comparison between rFSH filled-by bioassay and rFSH filled-by-mass in intrauterine insemination
aG&O Barra, RJ. Reprodução Humana
bInstituto de Ginecologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro
cDepartamento de Pesquisa Clínica do Instituto Fernandes Figueira- Fiocruz, RJ
RESUMO
Objetivo: Este estudo retrospectivo teve por objetivo comparar as taxas de gravidez e resultados da estimulação ovariana utilizando rFSH preenchido por massa ou preenchido por bioensaio para inseminação intra-uterina (IIU) em casais com ESCA e fator masculino leve/moderado.
Métodos: Foram analizados 51 ciclos de pacientes que utilizaram rFSH bioensaio e outros 51 ciclos de pacientes que utilizaram rFSH preenchido por massa. A estimulação ovariana foi iniciada com 75UI de rFSH em dias alternados a partir do 3º dia do ciclo com ajustes de 37,5UI a 75UI quando necessário. O hCG recombinante (rhCG) foi utilizado na presença de pelo menos um e no máximo 3 folículos pré-ovulatórios (≥18mm). A IIU foi realizada 30-40 horas após o uso de rhCG.
Resultados: As taxas de gravidez por ciclo e gravidez por paciente foram respectivamente 9,8% e 10,9% no grupo que utilizou rFSH bioensaio, 5,8% e 7,7% no grupo que utilizou rFSH preenchido por massa, não sendo estatisticamente significativas (p=0,71 e 0,84 respectivamente. Não foi encontrado diferença no resultado da estimulação ovariana entre os grupos: dose média de rFSH utilizada assim como o número de folículos entre 14 e 17mm, número de folículos ≥18mm, espessura endometrial no dia do hCG e dosagens de estradiol e LH no dia do hCG.
Conclusão: Não encontramos diferença nas taxas de gestação entre os grupos que utilizaram rFSH preenchido por bioensaio ou preenchido por massa.Os resultados da estimulação ovariana nos dois grupos também não foram capazes de mostrar diferença no uso de uma ou outra formulação.
Palavras chaves: Inseminação intra-uterina, FSH recombinante, gonadotrofinas.
ABSTRACT
Objective: The aim of this retrospective study was to compare the pregnancy rates and characteristics of ovarian stimulation between rFSH filled by mass or filled by bioassay for intrauterine insemination in couples with unexplained and male subfertility.
Methods: We assessed 51 cycles of patients that had used rFSH bioassay and 51 cycles of patients that had used rFSH filled-by-mass. Ovarian stimulation was performed with 75 UI of rFSH every other day from cycle day 3. Dose adjust was made when necessary with 37,5-75 UI rFSH. Intrauterine insemination was performed 30-40 hours after recombinant hCG (rhCG). The presence of at least one and maximum of three folicles ≥18mm was the criteria for using r hCG.
Results: Pregnancy rates per cycle and per patient were respectively 9,8% and 10,9% in the rFSH bioassay group, 5,8% e 7,7% in the rFSH filled-by-mass group, with no significance ( p=0,71 and 0,84). Also, we did not find differences between ovarian stimulation characteristics: rFSH total doses, follicles between 14-17mm, follicles ≥18mm, endometrial thickness on hCG day, estradiol and LH dosages on hCG day.
Conclusion: We did not find differences in pregnancy rates when using rFSH filled-by -mass or rFSH filled-bybioassay. The ovarian stimulation characteristics were similar between the two groups.
key words: Intrauterine insemination, gonadotrophins, recombinant FSH.
INTRODUÇÃO
A estimulação ovariana controlada com medicações melhora a taxa de fecundidade por ciclo (ou seja, a possibilidade de gestar em 1 ciclo definido) em parte por aumentar o número de folículos disponíveis para serem fertilizados pelos espermatozóides e também corrigindo possíveis disfunções ovulatórias na mulher em tratamento. Combinada com a inseminação intra-uterina, a estimulação ovariana tem sido recomendada para casos de infertilidade, quando não há comprometimento tubário (Hugues et al,1998; Guzick et al, 1999).
Para a estimulação ovariana, atualmente dispõe-se de diversos fármacos sendo que os que apresentam melhores resultados por estimularem diretamente a produção de estrogênio pelos folículos ovarianos são as gonadotrofinas. As mesmas têm sido utilizadas por mais de 30 anos para produzir a ovulação em mulheres inférteis (Requena et al, 2003). Em 1960, Lunenfeld e cols publicaram a primeira gravidez obtida depois da estimulação com gonadotrofina menopáusica humana (HMG).
As primeiras gonadotrofinas sintetizadas eram derivadas da urina de mulheres pós menopausadas (HMG) e possuíam em sua formulação concentrações de FSH e LH em proporções semelhantes (MACKLON, 2005). Na década de 80, um medicamento mais purificado denominado gonadotrofina urinária purificada (u-FSH) foi introduzido no mercado. Este possuía menor proporção de LH em relação ao conteúdo de FSH porém ainda em quantidades significativas. (SHOHAM & YUVAL, 2002). O FSH é o hormônio gonadotrofico chave durante a fase folicular e os níveis excessivos de LH nesta fase podem produzir efeitos negativos sobre as taxas de fecundação e gravidez. No final de 1970 foram desenvolvidas técnicas de filtragem em gel que foram capazes de obter FSH altamente purificado (u-hFSH) com o que se conseguia um alto grau de pureza do produto, sem conter LH. Apesar de resultados clínicos adequados com relação a estimulação ovariana, as gonadotrofinas urinárias tem sua produção limitada por depender da coleta de grande quantidade de urina. Além disso acabava por conter FSH em concentrações variáveis e com proteínas contaminantes em quantidades também variáveis o que poderia determinar riscos maiores de complicações como síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO) e multigemelaridade.
Com o advento da tecnologia recombinante, foi possível a síntese de FSH recombinante (r-FSH). O FSH recombinante provém de uma linha celular ovariana de hamster chinês à qual se incorporaram os genes que codificam as duas subunidades do FSH. O resultado é uma molécula altamente purificada, semelhante ao FSH humano, e completamente desprovida de atividade LH (LE COTONEE, 1994). Além de ter sua produção ilimitada, se provou mais segura de ser utilizada e tem resultados clínicos superiores às gonadotrofinas urinária. As gonadotrofinas recombinantes, assim como as urinárias eram estimadas em sua atividade por Unidades Internacionais (UI). Inicialmente, esta tecnologia trouxe o FSH com 99% de pureza, porém trazia ainda uma inconsistência dos lotes em relação a quantidade exata de FSH por ampola, podendo variar entre 10 a 25%. Isto significava que uma ampola fabricada com o conteúdo de 75UI poderia variar sua atividade biológica entre 60 e 94UI (HUGUES, 2005). Isto acontecia porque os preparados de FSH podiam ser preenchidas e liberadas apenas através do bioensaio de Steelman-Pohley, onde o método para determinação da bioatividade era a realização de um bioensaio de ganho de peso in vivo, com ratos.
A partir de 2004 , uma nova tecnologia substituiu com sucesso o bioensaio por uma técnica analítica altamente precisa, chamada Cromatografia Líquida de Alta Performance com Exclusão por Tamanho (Size Exclusion High Performance Liquid Chromatography, SE-HPLC). Desta forma, foi eliminada a variabilidade intrínseca do bioensaio em ratos e foi garantida uma alta consistência de lote para lote e de frasco para frasco do conteúdo de r-hFSH, sendo a variabilidade desta técnica de apenas ± 2% (DRIEBERGEN & BAER, 2003). A potência do r-hFSH passou a ser expressa em unidades de massa (μg), onde uma ampola de 75UI equivale a 5,5μg. O processo de Preenchimento por Massa (FbM- filled by mass) ao reduzir a variabilidade intrínseca associada com o bioensaio, tem sido associado com melhor consistência da resposta clínica.
Souza e cols. em 2002 já haviam levantado a possibilidade do uso das gonadotrofinas em doses mais baixas, em dias alternados, padronizando este protocolo para indução da ovulação para coito programado ou para IIU.
A comparação dos resultados clínicos observados neste estudo visou buscar evidências da importância da mudança de tecnologia na fabricação desta medicação.
MÉTODOS
Neste estudo longitudinal retrospectivo comparativo foi realizada a análise de 102 ciclos de 83 pacientes inférteis que realizaram inseminação intra-uterina (IIU) na clínica G&O Barra, clínica privada no Rio de Janeiro entre o período de dezembro de 2001 a dezembro de 2008. Estas 83 pacientes foram divididas em dois grupos de acordo com o tipo de FSH recombinante (Gonal F®-Serono) utilizado na estimulação ovariana: FSH recombinante preenchido por massa (r-FSH Fbm) ou FSH recombinante bioensaio (r-FSH bio). Como os lotes de FSH recombinante preenchido por massa começaram a ser distribuidos no Brasil em março de 2004, as pacientes que realizaram inseminação intra-uterina antes deste ano foram incluidas no grupo r-FSH bio, enquanto as que realizaram inseminação após 2004 foram incluidas no grupo r-FSH Fbm.
Todas as pacientes que participaram do estudo apresentavam idade inferior ou igual a 38 anos, diagnóstico de infertilidade masculina leve a moderada de acordo com a OMS (concentração de espermatozóides móveis após a capacitação maior que 5 milhões por ml e com morfologia estrita de Kruger maior que 4%) ou infertilidade sem causa aparente (ESCA) por pelo menos 1 ano. O diagnóstico de infertilidade masculina foi dado quando pelo menos 2 amostras de sêmen mostraram uma concentração total de espermatozóides menor do que 20 milhões sem que nenhuma outra anormalidade fosse encontrada na investigação do casal. Os casos de infertilidade sem causa aparente foram diagnosticados quando nenhuma anormalidade foi encontrada na investigação do casal. Em ambos os casos, a indicação de IIU seguiu-se após comprovação de integridade e perviedade de pelo menos uma tuba uterina.
Excluiu-se as pacientes que realizaram IIU em 2004 para evitar o período de transição dos lotes de medicação no mercado. Além disso, foram excluídas pacientes que tivessem alguma outra patologia associada, como endometriose, sorologia positiva para HIV, hepatites B ou C. Da mesma forma, as pacientes que apresentavam dosagem de FSH no 2º dia do ciclo maior ou igual a 10UI/l, que haviam sido submetidas a qualquer tratamento hormonal nos últimos 3 meses e os casos de anovulação foram excluídos.
A caracterização do perfil das pacientes foi apresentada através da idade da paciente, tipo e causa de esterilidade e concentração de espermatozóides inseminados.As taxas de gravidez por ciclo e por paciente foram os desfechos principais do estudo.Também foram analisados os resultados da estimulação ovariana nos dois grupos: dose total de medicação utilizada, número de folículos entre 14 e 18 mm, número de folículos ≥ 18 mm, dosagem de estradiol e LH no dia do rhCG, espessura do endométrio no dia do rhCG, síndrome de hiperestímulo ovariano e gestação múltipla.Classificou-se em fácil e difícil o procedimento de IIU quando havia nenhuma (fácil) ou alguma (difícil) resistência à passagem do cateter de Frydman durante a IIU. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro em agosto de 2008.
As pacientes foram submetidas a estimulação ovariana utilizando-se rFSH bio (grupo 1) ou rFSH Fbm (grupo 2) na dose de 75UI- 5,5μg a cada 48 horas a partir do 3º dia do ciclo (3º, 5º e 7º dias do ciclo), por via subcutânea, segundo a experiência do Serviço ( Souza et al, 2002; Souza, 2005). Todas as pacientes foram submetidas a ultra-sonografia transvaginal (USTV) basal no início do ciclo, antes do início da medicação com o objetivo de se avaliar o aspecto e a espessura endometrial, a reserva ovariana e descartar a presença de cistos ovarianos. A monitorização da ovulação foi iniciada no 8º dia do ciclo por ultra-sonografia transvaginal. O aparelho utilizado foi um GE Logic 400 - Pró series com transdutor de uso intravaginal na freqüência de 6,0 MHz.
As doses subseqüentes de r-FSH foram ajustadas de acordo com o tamanho dos folículos da seguinte forma:
na ausência de folículos com diâmetro de 10-12 mm as doses foram aumentadas em 37,5 a 75 UI, mantendo-se em dias alternados.Ao ser obtido pelo menos um folículo maior ou igual a 18 mm, a ovulação foi desencadeada com hCG recombinante (rhCG) em dose única de 250μg, por via subcutânea. Neste dia foi colhido sangue para dosagem de estradiol e LH. Os ciclos foram cancelados quando não houve resposta folicular que alcançasse diâmetro de 14mm até o 15º dia do ciclo ou na presença de mais de três folículos acima de 18mm (folículos pré-ovulatórios).
na presença de folículos de 14-15 mm as 75UI foram mantidas e reavaliadas em 2 dias.
quando os folículos atingiram o diâmetro de 16-17 mm a medicação foi interrompida e a paciente foi reavaliada em 24 horas com novo USG.
Informações sobre efeitos adversos das medicações foram coletados durante o período de tratamento das pacientes. As amostras de sêmen foram obtidas por masturbação imediatamente antes da IIU, após um período de 2 a 5 dias de abstinência sexual, coletadas em frascos de boca larga, estéreis, de polipropileno e mantidas a 37ºC por no máximo 60 minutos até a total liquefação. O material foi então analisado quanto à concentração e motilidade dos espermatozóides, utilizando-se câmara de Makler (Counting Chamber Makler® - Self Medical Instruments - Israel). O preparo seminal foi obtido através da técnica de gradientes de densidade, com objetivo de promover a remoção do plasma seminal, de vírus e bactérias, bem como a capacitação dos espermatozóides
A inseminação intra-uterina ocorreu de 30 a 40h após o uso do hCG. O suporte da fase lútea foi feito com uso diário de progesterona micronizada por via vaginal (Utrogestan® - Farmoquímica) iniciado 4 dias após o uso do rhCG. O teste de gravidez foi realizado 14 dias após a inseminação. Foi considerado gestação química a dosagem sérica de β-hCG positiva, e neste caso o uso de progesterona foi mantido até a 12ª semana de gestação. Um exame ultra-sonográfico transvaginal foi realizado 2 semanas após o teste de gravidez positivo ( aproximadamente na 6ª semana de gestação) com finalidade de detectar a presença do embrião (gestação clínica).
A análise estatística foi realizada pelos seguintes métodos: - para comparação de variáveis numéricas (idade, total de gonadotrofinas, espessura endometrial, nº de folículos) entre os dois grupos foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (não-paramétrico); - para comparação de dados qualitativos (taxa de gestação) foi utilizado o teste de qui-quadrado (χ2) ou o teste exato de Fisher.
Foi utilizado método não-paramétrico, pois algumas variáveis não apresentaram distribuição normal (distribuição Gaussiana) devido à dispersão dos dados e/ou a escala discreta das variáveis. O nível de significância foi de 5%. O risco relativo foi estimado com o respectivo intervalo de confiança. O Programa Epi Info versao 3.5.1.(2008) foi utilizado para as analise de dados.
RESULTADOS
Um total de 83 pacientes realizaram IIU e foram divididas em dois grupos. O grupo que foi submetido a estimulação ovariana com rFSH bioensaio (rFSH bio) foi composto por 44 pacientes, enquanto 39 pacientes fizeram parte do grupo que realizou estimulação ovariana com rFSH preenchido por massa.
Os dois grupos foram semelhantes quanto à média de idade das pacientes, incidência de infertilidade primária, incidência de ESCA e fator masculino como causa de infertilidade. Também não houve diferença significativa quanto a concentração de espermatozóides inseminados e número de ciclos realizados como demonstrado na tabela 1.
Tabela 1. Perfil clínico das pacientes
Cada grupo teve 51 ciclos analisados. No grupo rFSH bio, 7(13,7%) pacientes realizaram mais de 1 ciclo de IIU, enquanto que no grupo rFSH Fbm 12 (30,8%) pacientes foram submetidas a mais de 1 ciclo ( p=0,60) (tabela 2). A taxa de gestação por paciente encontrada foi de 11,36% no grupo rFSH bio e 7,7% no grupo rFSH Fbm, sem diferença estatística significativa, RR 1,33 (IC 95% 0,3-5,2). Da mesma forma, a taxa de gestação por ciclo, 9,8% (3/51) versus 5,8% (5/51) não mostrou diferença estatística significativa, RR 1,67 ( IC 95% 0,4-6,6) (tabela 3 e gráfico 1). Dentre as gestações do grupo rFSH bio, 1 evoluiu para abortamento com 8 semanas e 4 evoluiram como gestação clínica com parto a termo ( taxa de bebê em casa de 9,0%). No caso do grupo rFSH Fbm, 1 gestante abortou ainda no primeiro trimestre e 2 evoluiram com gestação clínica com parto a termo (taxa de bebê em casa de 5,1%). Não houve casos de gestações gemelares ou síndrome de hiperestímulo ovariano em nenhum dos grupos.
Tabela 2. Taxa de gestação segundo número de ciclos de IIU realizados em cada grupo.
Tabela 3. Riscos relativos referentes às taxas de gestação/ ciclo e gestação/paciente obtidos a partir da comparação entre os dois grupos.
Gráfico 1. Taxas de gestação (%) por ciclo e por paciente segundo grupo de tratamento
A dose média de rFSH utilizada foi de 370,58 ± 128,26 no grupo que utilizou rFSH bioensaio e 363.97±157.73 no grupo que utilizou rFSH preenchido por massa, sem diferença estatísticamente significativa. Comparamos também o número de folículos entre 14 e 17 mm e maiores de 18 mm encontrados ao exame de ultra-sonografia no dia do hCG. No grupo rFSH bio foram encontrados exatamente 9 folículos com tamanho entre 14 e 17 mm no total de 51 ciclos observados (17,6%), semelhante ao rFSH Fbm, onde foram encontrados 10 folículos destes tamanhos (19,6%). Com exceção de apenas uma paciente do grupo que utilizou o rFSH bio que apresentou 2 folículos ≥18 mm, todas as outras tiveram apenas 1 folículo ≥ 18 mm no dia do hCG, não havendo portanto diferença estatísticamente significativa entre os grupos.
A média da espessura endometrial no dia do hCG se mostrou semelhante nos 2 grupos assim como as dosagens de estradiol e LH no mesmo dia.
A tabela 4 mostra os resultados da estimulação ovariana nos dois grupos.
Tabela 4. Resultados da estimulação ovariana nos 2 grupos
No grupo rFSH bio, 80% (41/51) dos procedimentos foram considerado fáceis contra 53% (27/51) no grupo rFSH Fbm. Embora esta diferença tenha sido significativa (p = 0,0059), não representou diferença no resultado final de gestação nesta amostra.
DISCUSSÃO
As implicações clínicas potenciais do rFSH preenchido por massa são aspectos importantes para a prática clínica. Neste contexto, no estudo realizado por Hugues et al. em 2003, onde foram analizados 4 lotes de rFSH preenchido por bioensaio e 4 lotes de rFSH preenchido por massa, as pacientes que utilizaram o rFSH preenchido por massa tiveram uma resposta ovariana significativamente mais consistente, possibilitando um melhor controle da dose de FSH administrada (BALASH,2004).
Ao se considerar que a resposta de cada paciente ao estímulo ovariano é altamente variável, a estabilidade da droga utilizada no estímulo ovariano por si já representa um viés a menos. Embora a maioria dos trabalhos comparando-se estímulo ovariano com protocolos de rFSH estejam restritos a ciclos de alta complexidade, seria natural interrogarmos se haveria uma melhora na qualidade oocitária também em protocolos de baixa complexidade, onde não estamos checando diretamente o grau de maturação oocitária.
Um número significativo menor de ampolas de rFSH Fbm foi necessário para a estimulação ovariana nos ciclos de FIV/ICSI encontrados no estudo de Abuzeid et al. (WICKLAND, 2006). Embora comparando procedimentos de alta com baixa complexidade, poderíamos esperar também uma menor dose de rFSH Fbm requerida no nosso estudo o que, entretanto, não foi confirmado.
No estudo de Yeko et al. (2004) embora tenham encontrado diferenças no resultado de indução da ovulação com as duas formulações no que diz respeito a menos dias de estímulo e, novamente, menor número de ampolas utilizadas, a população estudada era diferente. Tratava-se na etiologia de pacientes anovuladoras do grupo II (WHO), diferindo na etiologia das pacientes com ESCA e/ou fator masculino, abordados no nosso trabalho.
Os resultados que obtidos seja no número de folículos entre 14 e 17 mm ou maiores de 18mm foram semelhantes nos dois grupos assim como as demais variáveis clínicas relacionadas: dose total de rFSH utilizada, dosagem plasmática de estradiol e LH no dia do hCG e espessura endometrial.
Torna-se muito importante o achado da população folicular entre 14 e 17 mm apenas na faixa de 20%, pois isto significa que os ciclos foram mono-ovulatórios em pelo menos 80% das vezes.
As taxas de gestação obtidas estão de acordo com os dados da literatura para os ciclos de IIU e novamente não evidenciaram diferença entre as formulações do rFSH. Apesar de nossos achados terem se baseado em um pequeno número de pacientes/ ciclos e ter a limitação de um estudo retrospectivo, os grupos em análise foram definidos com critérios restritos a fim de torná-los o mais semelhante possível, reduzindo o potencial de fatores de confundimento que pudessem interferir nos resultados. Estes critérios foram, inclusive, os que limitaram o tamanho amostral, já que o universo original das pacientes era muito heterogêneo.
Mesmo sem encontrar diferenças nos resultados da estimulação ovariana realizada com as duas formulações nesta amostra, os benefícios associados à maior pureza das drogas recombinantes são consideráveis, principalmente pela maior segurança potencial em termos de riscos de contaminação, riscos estes existentes nos produtos de origem urinária.
A taxa de gestação múltipla após indução da ovulação é um ponto muito discutido atualmente considerando-se que pelo menos um terço dos gemelares e maioria de trigêmeos e gestações múltiplas de grande ordem são resultantes de procedimentos mais simples de indução da ovulação (HUGUES, 2005). O rFSH Fbm, pela sua consistência de lotes, poderia então beneficiar pacientes com anovulação crônica, onde um ajuste sutil da dose deve ser buscado para se prevenir o risco de desenvolvimento multifolicular e gestação múltipla.
Nos ciclos de FIV, o risco de síndrome de hiperestímulo pode ser reduzido pela punção do grande número de folículos visualizados a ultra-sonografia transvaginal e, no caso de gestação múltipla, controlando o número de embriões a serem transferidos (FAUSER, 2004), o que não é possível nos procedimentos de baixa complexidade. Neste caso, o maior controle do desenvolvimento de múltiplos folículos observados por ultra-sonografia associada a protocolos que permitam pequenos e consistentes ajustes de dose se torna fundamental. Neste contexto, nossa amostra não evidenciou nenhum caso de gestação múltipla ou síndrome de hiperestímulo ovariano, o que mostra segurança na sua utilização.
A IIU é um procedimento considerado fácil e de menor custo do que a FIV, sendo mais acessível à maioria dos casais inférteis e, portanto, a primeira opção de tratamento para casais com ESCA e fator masculino leve a moderado (DANKERT, 2007). No entanto, como comprovado pela escassa quantidade de publicações encontrada na revisão deste tema, a maioria dos estudos apenas levam em consideração procedimentos de FIV/ICSI. Diversos autores comparam os custos de tratamento com FIV/ICSI versus IIU e indicam que o tratamento inicial com IIU se mostra mais custo-efetivo na maioria dos casos de ESCA e infertilidade masculina moderada. Surpreendentemente e apesar dos argumentos baseados em evidências, estudos realizados na Australia e Nova Zelandia mostram claramente que quase um terço dos centros de tratamento de infertilidade, apesar de convencidos destes valores, realizam FIV/ICSI como primeira linha de tratamento mesmo nos casos de normalidade espermática e tubas patentes (OMBELET et al., 2008).
Apesar de resultados não tão promissores em taxas de gestação, a IIU deve ser considerada uma boa alternativa para tratamento de casais jovens e de menor poder aquisitivo, principalmente nos países em desenvolvimento. Aliado a isto, o uso do rFSH, ao possibilitar menor ajuste de doses, podem contribuir também para o menor custo dos tratamentos de infertilidade.
CONCLUSÃO
Não encontrou-se diferença nas taxas de gestação entre os grupos que utilizaram rFSH preenchido por bioensaio ou preenchido por massa. Os resultados da estimulação ovariana também não foram capazes de mostrar diferença no uso de uma ou outra formulação quanto às outras variáveis clínicas. Ambas as drogas no protocolo estudado mostraram-se seguras quanto ao risco de hiperestímulo ovariano ou gestação múltipla, o que reassegura sua aplicação em tratamentos de baixa complexidade.
Macklon, NS.; Fauser, BCJM. Gonadotrophins in ovulation induction. RBMOnline 2005;10 (3): 25-31.