JBRA Assist. Reprod. 2009;13(4):25-30
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2010.13.4.06
Revendo a síndrome do folículo vazio
Revisiting the empty follicle syndrome
Genesis - Centro de Assistência em Reprodução Humana, Brasília, Distrito Federal
Não houve conflitos de interesse
RESUMO
A síndrome do folículo vazio é caracterizada pela ausência de oócitos no aspirado folicular em pacientes supostamente normorespondedoras em reprodução assistida. Embora não seja evento raro, os fatores etiopatogênicos não estão bem estabelecidos, indo desde a foliculogênese disfuncional à baixa biodisponibilidade da gonadotrofina coriônica utilizada. As dúvidas sobre como conduzir o enigma definitivamente desafiam a medicina reprodutiva e o protocolo de resgate com segunda dose da gonadotrofina coriônica é o tratamento com mais respaldo pela literatura, embora sejam escassas as evidências. Esta revisão se propõe a expor as diversas teorias existentes, fornecendo subsídios para o aconselhamento adequado e discutindo as estratégias possíveis para a sua profilaxia.
Palavras-chave: Síndrome do Folículo Vazio, Infertilidade, Reprodução Assistida, Indução da ovulação.
ABSTRACT
The empty follicle syndrome is characterized by the absence of oocytes yielded from follicular fluid in patients deemed to have good response in assisted reproduction cycles. In spite of not being such a rare event, etiopathogenic factors are not well established; attributions go from dysfunctional folliculogenesis to poor bioavailability of administered doses of human chorionic gonadotropin. Doubts on how to conduct such enigma definitely challenge reproductive medicine knowledge and rescue protocols with a second human chorionic gonadotropin dose is the most accepted, in spite of scarce evidence. This review aims to expose diverse theories on the topic, providing knowledge to an adequate counseling procedure and discussing possible strategies on its prophylaxis.
Keywords: Empty Follicle Syndrome, Infertility, Assisted Reproduction, Ovulation Induction.
1. INTRODUÇÃO
A síndrome do folículo vazio (SFV) é caracterizada pela ausência de oócitos no fluido aspirado de folículos ovarianos aparentemente maduros após a estimulação gonadotrófica exógena, em ciclos de reprodução assistida (RA) (Coulam et al., 1986). Resguardadas as controvérsias inerentes a um processo pouco frequente e ainda enigmático, estimam-se incidências de 0,2% a 7% em ciclos primários de RA (Ben-Scholomo et al., 1991; Zegers-Hochschild et al., 1995; Meniru et al., 1997; Hassan et al., 1998; Awonuga et al., 1998; Quintans et al., 1998; Khalaf et al., 1999), com recorrência de 20% em pacientes com idade entre 35 e 39 anos, e superior a 50% em maiores de 40 anos (Zreik et al., 2000).
Apesar de ser mais freqüente em mulheres cuja resposta ovariana ao estímulo foi aquém da esperada (Aktas et al., 2005), o problema também é descrito em pacientes com captações oocitárias prévias bem sucedidas e cerca de 40% dos eventos ocorrem em mulheres sem qualquer fator de infertilidade que não o masculino (Stevenson & Lashen, 2008). Por isso, ainda que tendamos a associar a SFV à redução da capacidade reprodutiva, não se pode considerar sua ocorrência como um marcador de baixa reserva ovariana ou associá-la a qualquer um dos marcadores existentes.
Sendo assim, conquanto tenha sido descrita há mais de duas décadas e não sejam raros os relatos na literatura, a SFV mantém-se como desafio à medicina reprodutiva, já que, infelizmente, ainda não é possível pelos métodos propedêuticos disponíveis prever sua ocorrência, esclarecer sua controversa etiopatogenia ou tornar consensuais as medidas profiláticas e/ou terapêuticas (Carvalho et al., 2007). Este artigo de revisão se propõe a expor as diversas teorias sobre a SFV descritas, fornecendo subsídios para o aconselhamento do casal infértil e discutindo, sem a intenção de esgotar o assunto, as estratégias possíveis para a sua profilaxia/tratamento.
2. ETIOPATOGENIA
São marcantes as controvérsias e inúmeras as teorias existentes acerca da etiopatogenia da SFV; elas podem ser didaticamente agrupadas em dois conjuntos de teorias: (a) distúrbios da foliculogênese e do mecanismo ovulatório; e (b) inadequada biodisponibilidade/bioatividade da gonadotrofina coriônica (HCG) utilizada para indução da ovulação.
2.1. Distúrbios da foliculogênese e do mecanismo ovulatório
Os defeitos da foliculogênese têm sido freqüentemente associados à ocorrência da SFV, mesmo na ausência de distúrbios hormonais evidentes. Postula-se que possam ocorrer atresia precoce ou prejuízos outros à saúde do oócito (Tsuiki et al., 1988; Ben-Sclomo et al., 1991; Zegers-Hochschild et al., 1995; Khalaf & Braude, 1997; Zreik et al., 2000), ou a intensificação da apoptose folicular, mantendo-se alguma função das células da granulosa, com resposta débil ao estímulo gonadotrófico exógeno, simulando o que ocorreria durante perimenopausa (Awonuga et al., 1998). Também a expressão deficitária ou ausente de receptores do hormônio luteinizante (LH) nas superfícies das células foliculares já foi aventada na etiopatogenia do problema (Ubaldi et al., 1997).Entretanto, como a maioria dos relatos da SFV nos remete a pacientes com níveis de estradiol (E2) normais e idade média de 33 anos (Stevenson & Lashen, 2008), a hipótese da foliculogênese deficiente torna-se fragilizada, ainda que o declínio funcional folicular possa ser iniciado pela queda na produção de inibina-B e não do E2 (Evers et al., 1998). E, ainda, como predominam os relatos da SFV entre pacientes supostamente normorrespondedoras ao tratamento com gonadotrofinas exógenas, o julgamento da SFV como um resultado de expressão patológica de receptores celulares no folículo, assim como um simulacro perimenopausal, tange o improvável.Os relatos de associação de “folículos vazios” à surdez neurossensorial em irmãs, questionou a existência de mutações gênicas potencialmente capazes de levar à disfunção das células da granulosa e desordem dos eventos peri-ovulatórios (Önalan et al., 2003), reerguendo a questão da foliculogênese patológica na etiopatogenia da SFV. Tal determinismo genético chegou a ser reforçado em relato mais recente da inversão pericêntrica do cromossomo 2 em paciente com SFV prévia, já que os genes desse cromossomo estão estreitamente envolvidos na regulação menstrual e na ocorrência de falência ovariana precoce, e as inversões pericêntricas sabidamente podem provocar distúrbios da meiose (Vujisic et al., 2005). A possibilidade do acaso e a falta de outros estudos apontando resultados semelhantes, contudo, não permitem embasar conclusões.
2.2. Biodisponibilidade e bioatividade da gonadotrofina coriônica (HCG) utilizada
Não havendo, até então, justificativa para a crença no folículo genuinamente vazio, a busca pela chave etiopatogênica/fisiopatológica da SFV desvia o foco para a ação da gonadotrofina coriônica (HCG) exógena utilizada, questionando sua efetividade, não por defeitos foliculares, mas da droga administrada. Alguns autores sugerem que a baixa biodisponibilidade/bioatividade da HCG pode constituir o principal fator etiopatogênico envolvido na SFV, seja por esquecimento (Snaifer et al., 2008) ou uso incorreto da medicação pela paciente, anormalidades de alguns lotes comercializados ou idiossincrasias na metabolização hepática (Zegers-Hochschild et al., 1995; Meniru & Craft, 1997; Ubaldi et al., 1997; Awonuga et al., 1998; Peñarrubia et al., 1999).É a suposta ação da HCG na etapa de destacamento do complexo cumulus-oophorus (CCO) da parede folicular, simulando o papel do hormônio luteinizante (LH) no ciclo menstrual fisiológico (Zreik et al., 2000), que embasa a suspeita da baixa biodisponibilidade/bioatividade da gonadotrofina exógena como fator para a SFV. No processo fisiológico, a separação do CCO ocorreria não apenas em razão do crescimento e da ruptura do folículo, mas também a partir de eventos moleculares secundários à modulação local de eicosanóides e interleucinas pelo LH, concorrendo para o enfraquecimento do tecido conectivo que o une à parede do folículo (Tsafriri, 1995), a mucificação das células do cumulus e a reativação da meiose no oócito (Abdalla et al., 1987). Seria, assim, a falta dessa etapa em ovulações estimuladas pelo HCG exógeno a explicação para a ausência de oócitos no aspirado folicular de pacientes cujo perfil hormonal sugere integridade funcional do folículo (Meniru & Craft, 1997).É preciso deixar claro, entretanto, que a partir da demonstração recente de que parâmetros como os níveis séricos de E2, P e HCG, o número de oócitos aspirados de folículos dominantes e de oócitos maduros, as taxas de fertilização e gestação são semelhantes entre as usuárias de HCG urinária e recombinante, assim como são comparáveis seus níveis no fluido folicular (Kovacs et al., 2008), o tipo de HCG escolhido para indução de ovulação não deve interferir no resultado final. O uso indevido da medicação prescrita e a possibilidade de lotes da HCG mal controlados pelo fabricante são, portanto, os nortes para a crença nesta explicação etiopatogênica.
3. PROPEDÊUTICA
A concentração sanguínea da fração β-HCG 36 horas após sua administração presumida tem sido freqüentemente realizada na tentativa de se inferir a atividade biológica da HCG exógena administrada, sendo sua aferição considerada mandatória por alguns autores (Snaifer et al., 2008). Níveis inferiores a 10 mUI/mL no dia da captação oocitária têm sido fortemente associados à atividade insuficiente da HCG administrada e à ocorrência da SFV (Zegers-Hochschild et al., 1995; Ndukwe et al., 1997). Snaifer et al. defenderam, ainda, que a aferição dos níveis sanguíneos de progesterona e LH poderiam auxiliar na documentação de erros na administração e na definição do melhor momento para nova aspiração folicular, isto nos casos em que um pico endógeno de LH tenha ocorrido e deflagrado a ovulação propriamente dita (Snaifer et al., 2008).
Pouco se pode concluir sobre as respostas em RA a partir dos marcadores de reserva ovariana disponíveis até o momento (Broekmans et al., 2006; Carvalho et al., 2008). O fato da SFV ser predominante em mulheres jovens, com níveis normais de E2 e outros marcadores habituais da reserva (Stevenson & Lashen, 2008), sugere que o aconselhamento pautado na história reprodutiva prévia e na avaliação de tais marcadores pode ser um ponto de partida, principalmente quando há histórico de SFV prévia.
Deve-se chamar atenção para o hormônio anti-mülleriano (AMH) e a contagem de folículos antrais (CFA), que detêm grandes expectativas na propedêutica em RA. O AMH tem sido referenciado na literatura recente como marcador indireto da quantidade e da qualidade do patrimônio folicular ovariano (Fiçicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2007; Elgindy et al., 2008) e mesmo da ocorrência das disfunções ovarianas em graus diversos (Massin et al., 2008), devido a sua produção por folículos em estágios precoces (Durlinger et al., 1999; Fanchin et al., 2003) e seu papel no desenvolvimento folicular normal (Durlinger et al., 2001). Da mesma forma, a CFA apresenta resultados promissores e estudos recentes têm apontado sua capacidade de predizer até mesmo a ocorrência de gestação e nascimentos de crianças saudáveis (Maseelall et al., 2008). Conquanto ainda não se tenha feito qualquer associação entre esses testes e a ocorrência da SFV, é possível que venham a auxiliar a equipe assistencial na elaboração do fluxograma profilático/ terapêutico em populações específicas de casais inférteis. Mesmo no momento atual talvez já possam servir como ferramentas propedêuticas em novos ciclos de mulheres com SFV prévia.
4. ABORDAGEM PRÁTICA
Por ser um diagnóstico retrospectivo, a abordagem da SFV foca principalmente a recorrência. As principais medidas profiláticas/ terapêuticas são factíveis em ciclos de pacientes com histórico prévio de SFV, sendo incipientes na prevenção primária do problema e, em ambas as situações, meramente especulativas. De forma geral, envolvem a escolha e a posologia das gonadotrofinas utilizadas para indução ovulatória. As estratégias sugeridas para profilaxia/tratamento da SFV estão esquematizadas na Figura 1.
Figura 1. Estratégia sugerida para profilaxia/tratamento da Síndrome do Folículo Vazio.
A utilização de moléculas recombinantes das gonadotrofinas hipofisárias para o estímulo do crescimento folicular é sugerida na literatura, pela maior uniformidade das concentrações oferecidas quando comparadas às gonadotrofinas urinárias (Gurgan & Demirol, 2005). Da mesma forma, a utilização da HCG recombinante, na tentativa de se evitar diferenças entre lotes e, novamente, garantir biodisponibilidade uniforme é sugerida, associando-a (Littman & Milki, 2003) ou não (Peñarrubia et al., 1999) à HCG urinária. Embora pareçam interessantes, não consideramos ser necessária a substituição de protocolos padronizados e classicamente bem sucedidos utilizando gonadotrofinas urinárias purificadas, ou os habitualmente utilizados. As modalidades recombinantes de gonadotrofinas tornam-se importantes, contudo, quando existe histórico de SFV e também os protocolos curtos poderiam se encaixar nessa mesma premissa.
A adoção de protocolos com análogo antagonista do hormônio liberador de gonadotrofinas para dessensibilização hipofisária e agonista na indução de ovulação propriamente dita (efeito flare up) também foi sugerida para evitar a ocorrência da SFV (Lok et al., 2003). Contudo, a literatura não é consensual quanto à superioridade de protocolos com antagonistas em relação aos clássicos esquemas com agonista (Reh et al., 2008). Novamente, julgamos ser aquela estratégia especialmente destinada a pacientes com histórico prévio de SFV e, portanto, risco elevado para recorrência.
A adoção do protocolo de resgate com nova dose, igual ou maior, de HCG exógena e nova aspiração folicular após 24 a 36 horas (Hassan et al., 1998; Awonuga et al., 1998; Stevenson & Lashen, 2008), preferencialmente de um lote distinto do previamente administrado (Ubaldi et al., 1997; Ndukwe et al., 1997; Stevenson & Lashen, 2008), é a principal estratégia profilática/terapêutica para SFV apontada na literatura e a única adequadamente suportada pelas evidências atuais (Stevenson & Lashen, 2008). Ainda que se apresente como opção restrita para tratamento de pacientes com a SFV dita “falsa” (nível sérico de β-HCG < 40 mUI/mL no dia da captação) (Stevenson & Lashen, 2008), e contrariando preceitos fisiológicos consolidados, Hassan et al. obtiveram bons resultados com o protocolo de resgate também em paciente com resposta folicular ultrassonográfica aparentemente adequada e níveis esperados de E2, progesterona e β-HCG (Hassan et al., 1998). Outros relatos de sucesso na recuperação oocitária 24 a 36 horas após adoção do protocolo de resgate com nova dose de HCG em mulheres cujos níveis séricos de β-HCG e progesterona no dia da falha na aspiração folicular eram normais (Ubaldi et al., 1997; Awonuga et al., 1998) nos dão motivos para crer que o protocolo de resgate possa ser utilizado sempre que exista a probabilidade de ocorrência da SFV: (a) quando não se obteve oócitos pela aspiração do primeiro ovário; (b) quando β-HCG < 40 mUI/mL; ou (c) quando não se obteve oócitos pela aspiração de ambos os ovários, com β-HCG ≥ 40 mUI/mL (SFV dita “genuína”).
Os riscos da administração de uma segunda dose de HCG, como a ocorrência inadvertida de ovulação durante a espera pela segunda aspiração folicular (Ubaldi et al., 1997) ou a síndrome da hiperestimulação ovariana (SHO), devem ser considerados. Para pacientes com elevado risco de SHO, como as portadoras da síndrome dos ovários policísticos (Rizk & Smitz, 1992) e as hiperinsulinêmicas (Fulghesu et al., 1997), a suspensão do ciclo vigente e o uso de protocolos de indução alternativos num ciclo consecutivo (como esquemas curtos, com antagonista do GnRH ou doses e moléculas distintas de gonadotrofinas) devem ser consideradas. Optando-se pelo protocolo de resgate, a nova dose de HCG deve ser semelhante ou superior à previamente administrada, o que deve ser decidido a depender da identificação de erro da paciente, antecipação inadvertida da aspiração folicular, suspeita de ineficácia do lote da droga utilizada ou de clearance aumentado (Stevenson & Lashen, 2008).
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Frente a toda especulação encontrada na literatura, é frustrante concluir que a SFV permanece controversa e, mesmo se fazendo a distinção entre as modalidades “falsa” e “genuína”, não seria impertinente questionar a real existência de folículos ovarianos sem oócitos. Os relatos de gestação ectópica intrafolicular em ciclos estimulados para RA (Bontis et al., 1997) ou dias após o diagnóstico de SFV (Qublan et al., 2008), bem como as possibilidades de uso indevido da medicação prescrita, lotes mal controlados pelo fabricante, ovulações precoces não identificadas ou idiossincrasias no processo ovulatório, reforçam a improbabilidade da real dissociação folículo-oocitária e, de fato, o uso da expressão “folículo vazio” deveria ser revisto.
É preciso frisar, contudo, que a documentação de novos modelos e eventos da fisiologia ovariana abre possibilidades para futuras descobertas sobre a etiopatogenia da SFV. Considerando-se, por exemplo, o fenômeno das ondas de desenvolvimento folicular descrito por Baerwald et al. (Baerwald et al., 2003; Baerwald et al., 2003a), é possível que a etiologia da SFV encontre respaldo simplesmente na escolha equivocada pelo momento do ciclo a se iniciar a estimulação gonadotrófica ou realizar a captação oocitária. Indo mais a fundo, a recém-descrita ação local ovariana de mediadores bioquímicos, como as kisspeptinas, com interferência sobre o processo ovulatório (Castellano et al., 2006), oferece um novo campo de estudo e possibilidade de identificação de vias defeituosas que possam justificar ausência do destacamento do CCO da parede folicular.
Com o termo síndrome do folículo vazio adequado ou não e a SFV verdadeira ou falsa, é genuíno o desafio que impõe à medicina reprodutiva, pela falta de dados sólidos na literatura e pela grande carga emocional que imputa ao casal acometido, já sensibilizado pelo diagnóstico da infertilidade e pelas dificuldades de seu tratamento. Espera-se de estudos futuros subsídios para a elaboração de opções terapêuticas/ profiláticas verdadeiramente eficazes, considerando detalhes como aspectos demográficos, diferenças entre protocolos de estimulação, níveis basais de novos marcadores de reserva ovariana e β-HCG.
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