JBRA Assist. Reprod. 2010;14(2):41-48
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2010.14.2.08
1Diretor Médico
2Médico
3Embriologista chefe
4Embriologista
5Enfermeira
Centro de Reprodução Humana FERTIVITRO
Auxílios recebidos: nenhum
RESUMO
A hiperestimulação ovariana controlada é de suma importância para a realização das técnicas de alta complexidade como a Fertilização in vitro. Porém, nas pacientes más respondedoras, a indução da ovulação passa a ser um grande desafio, pois não é incomum o cancelamento do ciclo por falha da resposta ovulatória. Inúmeros protocolos de indução da ovulação são utilizados para atingirmos o sucesso nestas pacientes. Basicamente a hiperestimulação ovariana controlada pode variar quanto ao tipo e dosagens das gonadotrofinas, associados aos vários protocolos de utilização ou não de análogos agonista e/ou antagonista, e ainda medicamentos coadjuvantes que possam melhorar a resposta ovulatória.O objetivo desta revisão bibliográfica foi mostrar os inúmeros protocolos de indução da ovulação disponíveis na literatura e tentar identificar protocolos realmente eficazes nas pacientes más respondedoras.
Palavras chaves: indução da ovulação, más respondedoras, gonodotrofinas, fertilização in vitro
ABSTRACT
Controlled ovarian hyperstimulation is very important for the realization of highly complex techniques such as in vitro fertilization. However, in poor responder patients, the induction of ovulation becomes a big challenge, therefore it is no uncommon the cycle cancellation due to failure in ovulatory response.Numerous protocols for ovulation induction are used to achieve success in these patients. Basically the controlled ovarian hyperstimulation can vary in type and dosage of gonadotrofins, associated with the various protocols in use or not of agonist and /or antagonist analogs, and yet supporting medications that can improve ovulatory response.The aim of this revised bibliography was to show the innumerable protocols of induction ovulation available in literature and to try to identify the most effective protocols in poor responders patients.
Key words: induction of ovulation, poor responders, gonadotropins, in vitro fertilization
INTRODUÇÃO
A Hiperestimulação Ovariana Controlada (HOC) é considerada um procedimento importante para o sucesso no tratamento do casal infértil que será submetido às técnicas de Fertilização in vitro (FIV) e transferência de embriões (TE), pois permite a recuperação de um número maior de óocitos de boa qualidade com capacidade de serem fertilizados e gerar bons pré-embriões para a transferência. Porém, nas pacientes “más respondedoras”, que correspondem segundo alguns autores de 9 a 24% das pacientes que realizam FIV, a HOC representa um grande desafio (Sunkara et al.,2007; Demirol & Gurgan, 2009). Vários protocolos com diferentes doses de gonadotrofinas têm sido sugeridos, mas infelizmente nenhum mostrou-se realmente efetivo e ideal na abordagem deste grupo de pacientes. Além disso, independente do protocolo utilizado, o resultado final, ou seja, taxa de nascidos vivos, é muito menor quando comparamos com as pacientes “normorespondedoras” (Tarlatzis et al., 2003; Ubaldi et al., 2004; Manno et al, 2009).
Portanto, o objetivo desta revisão realizada nas bases de dados Medline e Lilacs, utilizando–se os termos: indução da ovulação; más respondedoras; gonodotrofinas, fertilização in vitro, até o ano de 2009, foi mostrar os inúmeros protocolos disponíveis na literatura e tentar identificar aqueles realmente eficazes nas pacientes más respondedoras.
GONADOTROFINAS
Altas doses:
Quando iniciamos doses padrões de gonadotrofinas entre 150 a 300 UI/dia, e nos deparamos com uma falha no crescimento multifolicular, logo pensamos em um próximo ciclo de tratamento, aumentar a dose. Porém, vários autores mostram tanto em estudos prospectivos como retrospectivos, que dose superior a 450UI/ dia é ineficaz tanto em aumento da resposta ovariana, quanto nas taxas de gestação, além do inconveniente de poder cursar com mais efeitos colaterais e custo mais elevado (Van Hoof et al., 1993; Karande et al., 1990; Land et al., 1996; Siristatidis & Hamilton, 2007; Berkkanoglu & Ozgur, 2009). Apenas um estudo publicado em 1989, mostrou um aumento nas taxas de gravidez e redução nas taxas de cancelamento ao aumentar a dose diária de 300UI para 450UI (Hofmann et al., 1989). Estudos mostram que estas pacientes parecem apresentar uma redução da reserva ovariana, sendo que o resultado será, na maioria das vezes, pobre, independente da dose diária administrada, e que as taxas de gravidez são inversamente correlacionadas à quantidade de gonadotrofinas utilizadas (Karande et al., 1990; Land et al., 1996).
FSH recombinante(FSHr) versus FSH de origem urinária(FSHu):
Alguns autores sugerem o uso de cada um deles com o objetivo de melhorar a resposta ovariana, porém, em apenas dois trabalhos publicados com um número muito pequeno de casos reportam um melhor resultado com o uso de FSHr (Raga et al., 1999; De Placido et al., 2000). Entretanto, um estudo prospectivo e randomizado utilizando protocolo longo, mostrou não haver diferença nas taxas de gravidez e taxa de abortamento, havendo somente um melhor custo-benefício ao utilizar o FSHu (Mohamed et al., 2006).
FSH iniciando na fase lútea média:
O recrutamento e seleção dos folículos pré-antrais ocorre na fase lútea média do ciclo anterior ao ciclo estimulado. Frente a este fato, alguns autores sugerem iniciar a utilização de gonadotrofinas em torno do 23° dia do ciclo anterior. Infelizmente, dois estudos prospectivos randomizados não mostraram diferença significativa nos resultados avaliados, ou seja, taxa de cancelamento, número de oócitos recuperados e doses de gonadotrofinas administradas (Rombauts et al., 1998; Kansal et al., 2008). Entretanto, um estudo preliminar mostrou melhor resposta folicular analisando apenas cinco pacientes, e tendo estas como próprio grupo controle (Kalra et al., 2006). Outro estudo, prospectivo, randomizado, mais recente, comparou o início do FSHr junto com o agonista do GnRH em protocolo longo versus iniciando a gonadotrofina no segundo dia do ciclo, e obteve melhores resultados quando iniciou na fase lútea, obtendo maior número de oócitos maduros (6,8 vs 3,2) e maior taxa de gravidez (38% vs 15%) (Kucuk et al., 2008). Acreditamos portanto, serem necessários estudos mais amplos para confirmarmos tais observações.
ANÁLOGOS AGONISTAS DO GnRH
Está claro que a utilização dos análogos agonistas do GnRH em pacientes “normorespondedoras” submetidas a HOC traz inúmeros benefícios, pois diminui as taxas de cancelamento, aumenta o número de folículos pré-ovulatório, assim como a quantidade de oócitos recuperados, gerando um aumento do número de pré-embriões de boa qualidade a serem transferidos (Tarlatzis et al., 2003).
Porém, em pacientes “más respondedoras” ainda não estão claros estes benefícios, pois alguns pesquisadores mostram que o agonista do GnRH parece ter uma ação direta no tecido ovariano modulando a esteroidogênese e maturação oocitária, sendo que em algumas situações poderia causar uma excessiva supressão gonadal levando a uma redução ou ausência de resposta folicular (Yashimura et al., 1992; Kowalik et al., 1998).
Uma vez optando pelo protocolo longo com agonista do GnRH para “más respondedoras”, temos as seguintes opções:
1. Protocolo longo com redução da dose:
Manutenção do protocolo longo de Análogo agonista do GnRH, reduzindo a dose pela metade antes de iniciar as gonadotrofinas. Teria o objetivo de reduzir o efeito do análogo agonista nos receptores ovarianos e manter a supressão hipofisária (Olivennes et al., 1996; Feldberg et al., 1994). Em trabalho comparando o protocolo citado acima (iniciando com 100 ug até a supressão hipofisária e passando para 50 ug ao iniciar as gonadotrofinas) ao protocolo “flare up” ( início do análogo agonista do GnRH nos primeiros dias do ciclo menstrual), mostrou diferença estatisticamente significativa, tanto um número maior de oócitos recuperados, como um aumento nas taxas de implantação e gestação no grupo do protocolo longo (Ariel et al., 2003). Outro estudo descritivo, restropectivo, mostrou que os agonistas usados na fase lútea ou protocolos microdoses são escolhidos com menor freqüência, mas que podem ser uma boa opção nas pacientes más respondedoras. (Reh et al., 2008)
2. Protocolo longo com parada (“GnRH agonist stopped”):
Manutenção do protocolo longo utilizando uma dose menor de Análogo do GnRH parando no primeiro dia do ciclo ou no primeiro dia de gonadotrofina. Assim é possível reduzir o provável efeito de inibição direta do Análogo do GnRH nos receptores gonadais (Yashimura et al., 1992; Kowalik et al., 1998; Latouche et al., 1989), e provocar uma menor supressão hipofisária, porém, ainda suficiente para impedir o pico precoce do LH durante a fase folicular (Smitz et al., 1992). Pelo fato de parar precocemente o análogo agonista do GnRH, a incidência de pico precoce do LH é baixa mas não ausente, tornando os resultados contraditórios.Com a utilização deste protocolo, vários estudos prospectivos, mas não randomizados, mostram uma menor quantidade de gonadotrofinas utilizadas, e um aumento no número tanto de oócitos recuperados quanto de gravidez clínica (Faber et al., 1998; Pinkas et al., 2000; Schachter et al., 2001; Pu-Tsui et al., 2002). Por outro lado, dois estudos prospectivos e randomizados mostraram não haver diferença estatística nos resultados avaliados entre os grupos estudados (Dirnfeld et al., 1999; Garcia-Velasco et al., 2000).
3. Protocolos utilizando o “Flare-up” com análogos agonista do GnRH:
Este protocolo pode ser subdividido em dois tipos: Curto e Ultra-curto. No primeiro inicia-se o análogo agonista do GnRH no início do ciclo, juntamente com a administração das gonadotrofinas, mantendo o análogo até o dia do hCG. Já no Ultra-curto o início é igual, porém se interrompe o análogo após 3 a 4 dias (Howies et al., 1987; Marcus et al., 1993). Os objetivos são de diminuir a supressão ovariana e aproveitar a liberação inicial das gonadotrofinas endógenas provocada pela ação do análogo agonista do GnRH (“Flare-up”).Outros protocolos surgiram daí, utilizando-se uma redução da dose, seja desde o início do ciclo ou seja após 3 a 4 dias do início da administração das gonadotrofinas, com a finalidade de diminuir mais ainda a supressão ovariana e portanto aumentar a ação das gonadotrofinas no parênquima ovariano. Alem disso, a microdose do agonista do GnRH nos protocolos “flare-up” foram testados com o objetivo de liberar o pico endógeno de gonadotrofinas sem o fenômeno de aumento do LH, androgênios e progesterona, já reportado nos protocolos clássicos “flare-up” (Scott et al., 1993; Deaton et al., 1996). Pelo menos teoricamente, seria o protocolo mais recomendado para as pacientes com baixa resposta ovulatória.Trabalhos que comparam os protocolos longos com os curtos não mostraram diferença estatística nas taxas de nascimento, e por isso, recomendam os protocolos curtos por serem economicamente mais acessíveis. (Ho et al., 2008). Estudo mais recente, porém, sugere que o protocolo “flare-up” com agonista tem melhores taxas de gravidez e implantação que o antagonista, provavelmente por melhorar a qualidade oocitária e embrionária (Manno et al., 2009).
3.1 Protocolos “Flare-up” com doses padrões:
Infelizmente não há trabalho prospectivo e randomizado que avalie o protocolo “Flare-up”. Nos poucos trabalhos prospectivos não randomizados e retrospectivos publicados, os resultados mostram uma taxa menor de cancelamento e maior de gestação (Howies et al., 1987; Padilla et al., 1996; Toth et al., 1996; Yarali et al., 2009). Porém, outros autores não conseguiram confirmar estes dados, mostrando não haver benefícios na utilização dos protocolos “Flare-up” clássicos (Karande et al., 1997). Uma revisão retrospectiva mais recente compara o protocolo “Flare-up” com antagonista, obtendo-se resultados de gravidez e nascidos vivos similares. (Berin et al., 2009). Novo trabalho prospectivo, randomizado, que compara o protocolo “Flare-up” agonista com o antagonista, também não mostrou diferenças estatísticas quanto a taxa de gravidez, fertilização, implantação, assim como, número de oócitos maduros, tempo de estimulação e doses de gonadotrofinas (Lainas et al., 2008).
3.2 Protocolos “Flare-up” com doses reduzidas:
Chamados de “mini” ou “micro” dose “flare-up” de análogo agonista, os trabalhos não randomizados publicados mostram doses diárias reduzidas muito diferentes (80 ug, 40 ug e 20 ug). Em comum, mostram um resultado melhor quanto às taxas de cancelamento e principalmente às taxas de gestação. (Schoolcraft et al., 2008 ) Embora grande otimismo tenha sido despertado, um trabalho retrospectivo comparando micro-dose “flare-up” com protocolo longo de fase lútea com diminuição da dose do GnRH agonista, mostrou um aumento nas taxas de cancelamento, baixas taxas de gestação e diminuição do número de oócitos recuperados por ciclo (Leondires et al., 1999).Embora os resultados mostrem uma tendência de melhores resultados com este protocolo, é necessário um maior número de trabalhos prospectivos e randomizados com um grande número de pacientes para confirmarmos tal tendência (Loutradis et al., 2008).Kahraman e cols mostraram em estudo prospectivo e randomizado, taxa de gravidez por ciclo maior no grupo micro-dose “flare-up” quando comparado ao protocolo com antagonista, 14,2% vs 9,5%, mas sem diferença estatística. (Kahraman et al., 2009) Porém, Demirol e Gurgan obteve resultados melhores no grupo “flare-up” micro-dose quanto ao número de oócitos recuperados e qualidade embrionária, destacando um menor uso de gonadotrofinas administradas. (Demirol & Gurgan, 2009)
ANÁLOGOS ANTAGONISTAS DO GnRH:
Com a recente utilização dos antagonista do GnRH como bloqueadores do pico endógeno de LH, surgiu um interesse na utilização em “más respondedoras”. Tal fato se deve ao mecanismo de ação deste medicamento, ou seja, a supressão imediata na liberação das gonadotrofinas endógenas através do bloqueio dos receptores pituitários do GnRH. Na teoria, os antagonistas do GnRH se mostram extremamente atrativos, pois sua administração ocorre somente após o recrutamento folicular, ou seja, na fase folicular média, minimizando, portanto, o impacto do análogo no recrutamento folicular e reduzindo também as taxas de cancelamento (Mahutte & Arici, 2007; Demirol & Gurgan, 2009).
A primeira publicação sobre a utilização dos antagonistas do GnRH em pacientes “más respondedoras” surgiu em 1999, num estudo prospectivo não randomizado, utilizando um protocolo de indução combinando Citrato de Clomifeno e Gonadotrofinas, tendo como grupo controle as próprias pacientes que utilizaram em ciclos prévios protocolos com agonista. Houve uma modesta diminuição nos ciclos cancelados, aumento do número de oócitos recuperados e diminuição da quantidade de gonadotrofinas utilizadas (Craft et al., 1999; Sun & Zhu, 2009). Em outro estudo, retrospectivo, pacientes tratadas com GnRH antagonista tiveram um menor consumo de gonadotrofinas e menor duração do ciclo de tratamento quando comparadas ao ciclo prévio (Nikolettos et al., 2001). Estudo mais recente, prospectivo não randomizado do mesmo autor comparou protocolo “flare-up” ao antagonista, mostrando um número de oócitos recuperados, taxa de implantação, taxa de gravidez por ciclo e por transferência iguais, ou seja, não tiveram diferença estatística. Neste grupo de pacientes, embora um dia a menos de gonadotrofina fora utilizada no grupo com antagonista, este também mostrou uma taxa de cancelamento maior (Mohamed et al., 2005). Porém existem trabalhos com resultados diferentes, como o realizado por Yarali em 2009, que realizou um estudo retrospectivo, caso-controle e demonstrou taxa de fertilização e qualidade embrionária melhor no grupo dos antagonistas. (Yarali et al., 2009)
Em estudo prospectivo randomizado comparando antagonista com protocolo sem supressão hipofisária, mostrou uma forte tendência a melhores taxas de implantação (13% vs. 3%) e gravidez (20% vs. 6%) no grupo com antagonista, porém, devido ao número pequeno não foi possível alcançar significância estatística (Akman et al., 2000).
Estudo prospectivo randomizado comparando antagonista com protocolo microdose “flare-up”, mostrou melhor resultado quanto número de oócitos recuperados no grupo “flare-up”, mas sem diferença quanto as taxas de implantação e gestação (Akman et al., 2001), Outro estudo também prospectivo e randomizado não mostrou diferença estatística nos grupos estudados, tanto no número de oócitos quanto nos outros dados avaliados (Schmidt et al., 2005). Revisão sistemática e meta-analise publicado recentemente mostra resultados concordantes com os estudos de Akman e Schmidt.
Os maiores estudos prospectivos randomizados comparando antagonista com protocolo longo clássico com agonista, não obtiveram diferença estatística em todos os resultados avaliados, mostrando apenas uma tendência a uma diminuição dos dias de indução assim como de gonadotrofinas utilizadas nos ciclos com GnRH antagonista (Cheung et al., 2005; Tazegul et al., 2008).
Com o objetivo de provocar uma maior sincronização ao crescimento folicular, foi desenvolvido um novo protocolo chamado “CRASH”, onde se utiliza análogo antagonista do GnRH (3mg) na fase lútea do ciclo anterior ao ciclo de tratamento, seguindo o protocolo padrão durante a indução da ovulação com antagonista 0,25mg/dia iniciado quando o maior folículo medisse 14 mm. Segundo o autor os resultados de taxa de implantação e gestação foram comparáveis aos resultados das pacientes “normorespondedoras” (Humaidan et al., 2005).
ANÁLOGO AGONISTA + ANTAGONISTA DO GnRH:
Para aproveitar o “flare-up” causado pelo análogo agonista do GnRH e a supressão imediata do LH pelo análogo antagonista, alguns autores mostraram benefícios em associar os dois tipos de análogos em um único protocolo para ciclos de Fertilização in vitro em pacientes “más respondedoras”.
Estudo observacional coorte retrospectivo analisando 97 pacientes que tiveram falha de dois ou mais ciclos de FIV, tratou-as com protocolo Agonista-Antagonista (AAP – Agonist-Antagonist Protocol), ou seja, após uso de anticoncepcional oral por 21 dias administrou-se no 24° dia uma microdose de agonista do GnRH seguidos por 5 dias. No 26° iniciou-se a administração de gonadotrofinas. O antagonista do GnRH (acetato de Cetrorelix – 3mg) foi administrado quando o maior folículo se encontrava medindo 13-14 mm. O autor mostrou uma taxa de gravidez clínica de 13,4% (Berger et al., 2005).
Em estudo prospectivo não randomizado tendo como grupo controle as próprias pacientes que falharam em ciclos anteriores de tratamento, um protocolo combinado de agonista do GnRH por 3 dias iniciando no primeiro dia do fluxo menstrual, ao antagonista do GnRH dose diária iniciando quando o maior folículo chegava a 14 mm até o dia do hCG. Os resultados mostraram não haver diferença estatística quanto ao número de ampolas de gonadotrofinas utilizadas, nível de estradiol e de progesterona e taxa de fertilização, porém, foi significativamente maior o número de folículos maiores de 14 mm no dia do hCG, número de oócitos recuperados e número de embriões transferidos. Cinco gravidezes (14,3%) foram relatadas neste trabalho, sendo duas bioquímicas, duas em andamento e uma nascida (Orvieto et al., 2007).
Outro estudo, retrospectivo comparando dois grupos: protocolo curto com microdose “flare-up”, ao protocolo ultracurto microdose “flare-up” associado ao análogo antagonista do GnRh em dose diária, mostrou um maior nível de estradiol, maior número de oócitos maturos e fertilizados e maiores taxas de gestação no grupo agonista-antagonista (Erden et al., 2005).
MEDICAMENTOS ADJUVANTES AOS PROTOCOLOS DE INDUÇÃO:
Hormonio do crescimento(GH):
Tem o objetivo de aumentar o efeito das gonadotrofinas exógenas no tecido ovariano. O GH provavelmente modula a ação do FSH nas células da granulosa, que por sua vez estimula a liberação do fator de crescimento semelhante a insulina tipo I (IGF-I) (Davoren & Hsueh, 1986; Hsu & Hammond, 1988; Barrica et al., 1993). O IGF-I aumenta o efeito do FSH tanto nas células da granulosa como nas células da teca (Adashi et al., 1985; Jia et al., 1986). Infelizmente, vários estudos prospectivos randomizados e controlados falharam em demonstrar algum real benefício no uso do GH como terapia adjuvante à estimulação ovariana nas pacientes “más respondedoras” (Shaller et al., 1992; Levy et al., 1993; Suikkari et al., 1992).Revisão Sistemática da Cochrane recentemente concluiu que a terapia adjuvante com GH não mostrou diferença estatística nos resultados avaliados, não havendo benefício como terapia adjuvante nas “más respondedoras” (Kotarba et al., 2002). Trabalho mais recente, prospectivo randomizado, obteve os mesmos resultados. (Kucuk et al., 2008)Meta-análise publicada em 2009 mostrou evidências que a adição do GH aumenta a probabilidade de gravidez clínica em 16% e de nascidos vivos em 17% em másrespondedoras sob estimulação com análogo do GnRH e gonadotrofinas. Porém, o número total de pacientes estudadas era pequeno e o próprio autor acha necessário a realização de mais trabalhos para comprovar os seus resultados. (Kolibianakis et al., 2009).
Deidroepiandrosterona(DHEA):
É substrato essencial para a esteroidogênese. Por ser precursor metabólico na produção de esteróides, níveis baixos diminuem a produção de androstenediona, testosterona e estradiol. Também chamado de pré-hormônio em quase 50% da testosterona produzida, sua falta pode comprometer diretamente a esteroidogênese ovariana, por ser a testosterona o pré-hormônio do estradiol. A DHEA pode ainda aumentar os níveis de IGF-I e suprimir a apoptose, conseqüentemente aumentando a ação do FSH e a resposta ovariana. (Barad & Gleicher 2006; Casson et al., 2000)É possível que a utilização da DHEA possa simular um estado de ovário micropolicístico, pois nesses casos observa-se níveis anormais de fator de crescimento e aumento nos níveis de LH. (Barad & Gleicher 2005; Barad & Gleicher 2006) A máxima efetividade na função ovariana é atingida após 4 meses de sua utilização. Como efeitos adversos, porém incomuns, cita-se o aparecimento de acne, engrossamento da voz e aparecimento de pelos em face. Efeitos do seu uso prolongado permanecem obscuros. (Barad & Gleicher 2006) Dois estudos demonstraram aumento no número de oócitos e embriões, melhora na qualidade embrionária, na taxa cumulativa de gravidez, baixas taxas de aneuploidias, redução na dose de gonadotrofinas e uma importante redução na taxa de cancelamento por ciclo de 32% para 4% após o tratamento. (Casson et al., 2000; Barad & Gleicher 2007)
L-Arginina
A utilização via oral teria o objetivo de aumentar o fluxo sanguíneo ao útero e ao ovário, aumentando assim a resposta ovariana às gonadotrofinas nas “más respondedoras”. O primeiro relato da sua utilização foi promissor, com melhora na resposta ovariana, receptividade endometrial e taxa de gestação. Porém, o mesmo autor três anos depois publicou trabalho no qual a L-arginina poderia ser prejudicial a qualidade embrionária e taxa de gestação em ciclos com HOC (Battaglia et al., 2000).
Anticoncepcional hormonal (ACO) pré -FIV:
O ACO desde a fase lútea média do ciclo anterior ao ciclo de indução da ovulação tem como objetivo provocar uma supressão tanto hipotalâmica como às gonadotrofinas (Klein & Mishell, 1977; Benadiva et al., 1988). Tal efeito parece ser benéfico nas “más respondedoras” pois poderia eliminar possível efeito do corpo-lúteo residual e restabelecer a sensibilidade do FSH exógeno no tecido ovariano (Al-Mizyen et al., 2000).Apenas um estudo prospectivo com o objetivo de avaliar as alterações endócrinas causadas pelo uso do ACO mostra que, nos ciclos que utilizam do protocolo “flareup”, tanto FSH quanto LH aumentam após a administração do agonista do GnRH, Proporcionalmente, porém, houve uma menor elevação do LH, o que o autor vê como benéfico, pois reduz a possibilidade de ocorrer um aumento precoce dos androgênios intra-folicular, com melhor microambiente folicular (Keltz et al., 2007). Estudo retrospectivo, comparando o uso do ACO seguido de antagonista, mostrou um aumento da necessidade de maiores doses de gonadotrofinas (Bendikson et al., 2006).
Estradiol pré-FIV:
A administração na fase lútea média resulta em uma redução do tamanho dos folículos pré-antrais, assim como a heterogeneidade destes na fase folicular precoce, provavelmente causada pela supressão do FSH (Fanchin et al., 2003; Fanchin et al., 2003; Fanchin et al., 2003). Estudo retrospectivo coorte-pareado, realizado em “más respondedoras”, mostrou que a utilização do estradiol na fase lútea média tanto em protocolo com microdose “flare-up” como em protocolo com antagonista, mostrou um maior número de oócitos recuperados e melhor qualidade embrionária. Embora tal estudo não mostre uma diferença estatística em relação à taxa de gravidez, foi observada uma tendência para o aumento da taxa de gravidez, necessitando portanto estudos com maior número de casos para se confirmar tal tendência (Fratarelli et al., 2007).Outros trabalhos que além do estradiol utilizaram o análogo antagonista na fase lútea média, também reportaram resultados com diminuição das taxas de cancelamento, aumento da resposta folicular com menor heterogeneidade e aumento na taxa de gravidez (Dragisic et al., 2005; Srouji et al., 2005).
Bromocriptina
Sua utilização durante o ciclo anterior ao ciclo de tratamento, parando no início da HOC, provocaria efeito rebote, ocasionando um aumento na concentração sérica da prolactina. Tal efeito, como demonstrado anteriormente, melhoraria o recrutamento folicular e por conseqüência o número de folículos nos tratamentos de FIV (Jinno et al., 1996). Os autores concluíram, em “normorespondedoras”, que houve melhora na qualidade dos embriões, resultando em aumento significativo na taxa de gravidez. Estudo prospectivo não randomizado em “más respondedoras”, mostrou-se eficaz, melhorando o recrutamento folicular e o desenvolvimento embrionário, resultando em aumento da taxa de fertilização e gravidez (Franco & Sala, 2004). Infelizmente o estudo citado refere-se a apenas 10 pacientes, necessitando, portanto, estudos com um maior número de pacientes.
Citrato de Clomifene (CC) e baixas dosagens de Gonadodrofinas
objetivo da utilização de protocolos com CC e baixas doses de gonadotrofinas, combinado ao antagonista do GnRH, é tentar diminuir o efeito desnecessário das altas doses de gonadotrofina, pois o problema parece estar na reserva ovariana (Karande et al., 1990; Land et al., 1996).Um estudo comparou ciclo natural com baixa estimulação ao ciclo com CC e gonadotrofinas combinado ao análogo antagonista do GnRH, mostrando uma tendência à maior taxa de gravidez quando transferidos dois ou mais embriões (Hur et al., 2005).
Inibidor da Aromatase ( IA)
O objetivo do IA (Letrozol) é aumentar a resposta das gonadotrofinas, pois age bloqueando a síntese de estradiol, provocando assim um efeito de “feedback” negativo nas células gonadotróficas. Como conseqüência, incrementa a secreção das gonadotrofinas endógenas e talvez aumente a resposta ovariana às gonadotrofinas exógenas nas HOC (Mitwally & Casper, 2002; Mitwally & Casper, 2004; Healy et al., 2003).Com o IA em combinação com gonadotrofinas, associado ao antagonista do GnRH, embora alguns autores tenham mostrado haver um aumento nas taxas de implantação, não houve aumento nas taxas de gestação (Moreno et al., 2004; Garcia-Velasco et al., 2005). Porém, em estudo prospectivo controlado, aprovado e em fase de publicação, comparando protocolo antagonista + Letrozol ao protocolo microdose “flare-up”, não se confirmou os dados dos estudos anteriores, portanto, não foi recomendada a utilização do Letrozol para pacientes “más respondedoras” (Schoolcraft et al., 2007).Lembrar que recente controvérsia colocou em dúvida a segurança do IA nas inférteis, podendo causar um aumento do risco de defeito congênito (Biljan et al., 2005). Por outro lado, um estudo comparando Letrozol ao CC não mostrou diferença quanto às malformações menores e maiores entre os dois grupos estudados (Tulandi et al., 2006).
Referências Bibliográficas
Adashi E, Resnick C, D’Erole J et al. Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulose cell growth and function. Endocrine Reviews 1985;6:400-20.