JBRA Assist. Reprod. 1997;01(01):35-42
ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.1997.1.1.09
Aspectos clínicos da estimulação ovariana com FSH
Clinical aspects of ovarian stimulation with FSH
Centro de Reprodução Humana da Fundação Maternidade Sinhá Junqueira - Ribeirão Preto - SP
Resumo
Os autores descrevem as diferentes formas de obtenção de gonatrofinas humanas com maior pureza, desde as isoladas por processo de extração urinária até as elaboradas por engenharia genética. Discute-se a fisiologia ovariana especialmente sobre o papel do hormônio luteinizante. Além disso, analisa-se a estimulação ovarina com gonadotrofinas em situações especiais, como a da síndrome dos ovários micropolicísticos. Os protocolos de estimulação ovariana para fertilização “in vitro” foram apresentados em detalhes. A síndrome de hiperestimulação ovariana foi avaliada quanto sua fisiopatologia, prevenção e tratamento. Finalmente, um espaço foi dedicado para o problema das gestações múltiplas.
Unitermos: FSH, estimulação ovariana, fertilização “in vitro”, síndrome de hiperestimulação ovariana, gestações múltiplas
Abstract
The authors describe the different methods for obtaining human gonadotropins of higher purity, ranging from those isolated by a urinary extraction process to those elaborated by genetic engineering. Ovarian physiology is discussed, especially in terms of the role of luteinizing hormone. Ovarian stimulation with gonadotropins in special situations such as micropolycystic ovarian syndrome is also discussed. Protocols of ovarian stimulation for “in vitro” fertilization are described in detail. Ovarian hyperstimulation syndrome is evaluated in terms of physio pathology, prevention and treatment. Finally, the problem of multiple pregnancies is considered.
Keywords: FSH, ovarian stimulation, “in vitro” fertilization, ovarian hyperstimulation syndrome, multiple pregnancies
Em 1960, Gemzell et al. relataram a primeira gestação com hormônio folículo estimulante humano (FSH) extraído das glândulas pituitárias. Posteriormente, as gonadotrofinas foram retiradas da urina de mulheres na pós-menopausa (gonadotrofina menopausal humana (hMG), nessa preparação existe uma mistura de doses equivalentes de FSH e LH. No início de 1980, introduziu-se uma nova preparação farmacêutica de FSH-urinário porém com atividade mínima de LH (Metrodin, Serono). Da mesma forma, essa medicação foi usada para a estimulação ovariana na doença dos ovários policísticos, e na produção de múltiplos folículos para fertilização “in vitro”.
Em 1993, após a introdução de uma nova metodologia de extração do FSH urinário obteve-se o chamado FSH-HP (Metrodin HP), ou seja, o hormônio folículo estimulante altamente purificado (Le Cotonnec et al., 1993). Em 1994, Wikland et al. apresentaram taxas de parto por punção superiores a 30% com o emprego de FSH-HP em programas de fertilização “in vitro”.
Recentemente, com a tecnologia do DNA recombinante foi possível produzir FSH humano para emprego terapêutico sem necessidade de extração de fluidos humanos (Loumaye et al., 1995). As principais diferenças farmacológicas entre as preparações de FSH podem ser observadas na Tabela I.
Tabela I. Diferenças entre as preparações de FSH usadas na prática diária.
Do ponto de vista endocrinológico, um modesto aumento dos níveis de FSH circulante (10%-20%) é requerido para o início do crescimento folicular. Além disso, o LH não estaria envolvido no recrutamento dos folículos primordiais e pré-antrais porque não há receptores para esse hormônio nessas estruturas.
Da mesma forma, não se observaram receptores nas células da granulosa de folículos em fase tardia de desenvolvimento. Entretanto, as células da teca interna possuem receptores para o LH durante todo o processo de desenvolvimento folicular. Esses fatos conferem suporte para a teoria da foliculogênese chamada das duas células ou duas gonadotrofinas. Os andrógenos secretados pelas células da teca sob a estimulação de LH são metabolizados para estrógenos nas células da granulosa pela ação da aromatase, uma enzima dependente da secreção de FSH. Por outro lado, a inibina também possui ação semelhante ao LH no processo de estimular as células da teca para produzir andrógenos. Finalmente, acredita-se que a quantidade de LH necessária para essa função é mínima.
Por outro lado, diversos trabalhos clínicos indicam um efeito deletério de níveis elevados de LH durante o desenvolvimento folicular e no período pré-ovulatório. Além disso, associam-se níveis elevados de LH com probabilidades baixas de gestação e alto nível de aborto (Regan et al., 1990). Esse dados sugerem que a administração de LH exógeno durante o processo de estimulação ovariana poderá ser dispensada, ou mesmo, possuir um efeito negativo no processo. Consequentemente, as preparações contendo apenas FSH seriam uma melhor alternativa do que as com hMG para a estimulação ovariana em reprodução assistida.
Nos primeiros anos de tratamento com gonadotrofinas essas medicações foram administradas num grupo heterogêneo de mulheres inférteis com oligoamenorréia.
Habitualmente, foram apenas empregadas nas amenorréias primárias e secundárias devido a um hipogonadismo hipogonatrófico (Grupo I da OMS).
Atualmente, a maior aplicação para o tratamento com gonadotrofinas são as pacientes com problemas de infertilidade classificadas no Grupo II da OMS (níveis de gonadotrofinas normais ou diminuídos, e valores de estradiol normais), especialmente as resistentes ao tratamento com citrato de Clomifene. Segundo Greenblatt et al. (1961), o citrato de clomifeno seria o tratamento de escolha nas paciente com amenorréia do tipo normogonadotrófica, incluindo as pacientes com a síndrome dos ovários micropolicísticos (SOMP), pois seus resultados seriam eficientes no desencadeamento da ovulação, além de apresentarem baixas taxas de complicações.
As primeiras substâncias de escolha para a correção da anovulação nas pacientes com SOMP são as anti-estrogênicas como o citrato de clomifeno, mas não há reposta em 20% a 30% das pacientes, requerendo-se uma terapia com FSH puro. O uso de baixa dose FSH puro é eficaz e produz uma alta taxa de ovulação com reduzida incidência de folículos múltiplos, e consequentemente, de gestações multifetais. Em geral, entende-se 75 UI diariamente como dosagem baixa, e caso não ocorra evidência de folículos acima de 11 mm, aumenta-se a dose proporcionalmente até um máximo de observação de resposta de 30 dias.
Homburg et al. (1995) compararam a eficácia do regime convencional versus aquele com baixa dosagem de FSH no tratamento da anovulação na SOMP, verificando que o de baixa dosagem produziu ciclos monofoliculares em 74% dos ciclos versus 27% pelo convencional. Além disso, as taxas de gravidez foram superiores para o de baixa dosagem (40%) quando comparado com o convencional (24%). Nos esquemas de baixa dosagem não ocorreram casos de gestações múltiplas e de síndrome de hiperestímulação ovariana (SHO), contudo no regime convencional observou-se SHO em 11% dos casos, e gestações múltiplas em 33% das pacientes.
Por outro lado, Fleming et al. (1985) trataram mulheres com SOMP através de bloqueio prévio com análogos de GnRH, e subsequente, estimulação com hMG, verificando resultados animadores com altas taxas de gravidez. Entretanto, Buckler et al. (1989) não foram capazes de repetir esses resultados. Por outro lado, estudos prospectivos e randomizados são raros comparando o citrato de clomifeno com gonadotrofinas (Tal et al., 1985). Além disso, deve-se lembrar que o citrato de clomifeno pode ter efeito negativo na qualidade dos oócitos (Regan et al., 1990), especialmente por um aumento nos níveis de LH, e subsequente aumento da testosterona.
Um estudo multinacional, prospectivo e randomizado comparou a eficácia do u-FSH (Metrodin) com o r-FSH (Gonal) para a indução da ovulação em pacientes anovulatórias do grupo II da WHO. Com a aplicação de um protocolo de baixa dosagem, a taxa de ovulação por ciclo foi de 64% e 58% respectivamente, sendo a taxa de gestação por ciclo de 12% para o u-FSH e 11% com o r-FSH (Jacobs et al., 1993).
Finalmente, a eficácia do emprego de gonadotrofinas no Grupo III da OMS (hipogonadismo hipergonadotrófico) é baixa (Check, 1990).
Por outro lado, as gonadotrofinas também são indicadas para aumentar a qualidade do muco cervical, nos defeitos da fase lútea, e de modo empírico em infertilidade de causa desconhecida (Fauser et al., 1993).
Rotineiramente, no processo de estimulação ovariana para reprodução assistida não-invasiva nosso grupo usa o FSH-HP (Metrodin-HP) nas doses de 75 UI no 3º, 5º, 7º e 9º dia do ciclo menstrual. No 10º dia do ciclo menstrual tem início o controle ultra-sonográfico, sendo os ajustes das doses de gonadotrofina realizados conforme a resposta individual (regime adaptativo de dose baixa).
Recentemente, alguns resultados foram descritos como o chamado regime “step-down”. Nesse método uma alta dose de gonadotrofina é administrada com subsequente redução progressiva. Apesar da queda dos níveis de FSH plasmático o folículo dominante continua seu desenvolvimento (Schoot et al., 1992).
Por outro lado, algumas substâncias foram estudadas quanto ao poder de potenciar a ação das gonadotrofinas. O hormônio do crescimento apresentou essa efeito positivo em ratas, entretanto na mulher não há evidências de qualquer benefício (Jacobs et al., 1991). Ocasionalmente, associações podem ocorrer com corticóides em casos de hiperfunção da supra-renal, ou bromoergocriptina em situações de hiperprolactinemia.
Os resultados gerais com o uso de gonadotrofinas é de difícil avaliação desde que as populações selecionadas para o processo de estimulação ovariano poderiam variar quanto a idade, peso, paridade e resistência prévia ao Clomifene.
Recentemente, discute-se a hipótese de que níveis elevados de LH durante a fase folicular poderia causar uma prematura ativação da divisão meiótica (Homburg et al., 1990). Tal fato poderia explicar a relativa alta incidência de aborto espontâneo em pacientes com síndrome dos ovários polifoliculares (Regan et al., 1990).
Em 1995, Daya et al. demonstraram num estudo de meta-análise que para ciclos de FIV, o FSH está associado com um significante maior índice de gestação comparado com a hMG.
No Centro de Reprodução Humana da Maternidade Sinhá Junqueira, o acetato de leuprolide (Lupron) associado com FSH-HP (Metrodin-HP) são usados como medicações de primeira escolha na estimulação ovariana para os programas de FIV e de injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI). Inicia-se o bloqueio no 21º dia do ciclo menstrual anterior ao procedimento. Após 15 dias, desde que a menstruação tenha ocorrido, emprega-se o FSH-HP na dose de 225 UI por dia durante 7 dias, no 8º dia inicia-se o controle do processo de estimulação ovariana somente pela ultra-sonografia vaginal.
Um total de 81 pacientes (idade média 31.5±4.8 anos) cujos maridos apresentavam o fator masculino alterado foram submetidas a esse protocolo em nosso serviço. Uma média de 9.6 ± 6.3 oócitos foram obtidos, sendo que 7.1 ± 4.4 em metáfase II. Obteve-se uma taxa de fertilização dos oócitos após a injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI) de 60%. O número médio de embriões transferidos foi de 3.2±1.8 com uma taxa de implantação de 16%. O índice de gestação clínica foi de 37% com uma taxa de aborto de 10% nessa população. A expectativa da obtenção de + 30% de partos por punção nesse grupo sugere uma alta eficiência do uso de FHS puro na estimulação ovariana para ICSI.
Por outro lado, nas pacientes com baixo recursos econômicos usa-se um esquema convencional denominado de semiprogramado (esquema de Viena) que consta de um bloqueio com anticoncepcional de baixa dosagem (etinil-estradiol 30 µg e gestodene 75 µg) desde o primeiro dia do ciclo menstrual precedente ao da estimulação ovariana, e mantido por um período mínimo de 21 dias e máximo de 28 dias, sendo que a última pílula será tomada sempre numa segunda-feira. A estimulação ovariana terá início obrigatoriamente no 5º dia após o término da pílula (sempre num sábado), com citrato de clomifene na dosagem de 100 mg / dia durante 5 dias, FSH-HP (Metrodin-HP) na dose de 150 UI em dias alternados e dexametasona 0.5 mg / dia.
Nos ciclos estimulados com protocolos convencionais, ou não, surge um padrão polifolicular, criando-se uma nova situação hormonal diversa da fisiológica (monofolicular). A monitorização da resposta ovariana torna-se obrigatória para o sucesso do procedimento. Habitualmente, o crescimento folicular diário é acompanhado por ultra-sonografia, dispensando-se as dosagens hormonais (Oliveira et al., 1993). Em algumas situações, a determinação indireta dos níveis de estradiol pode ser obtida através da avaliação do número e tamanho dos folículos por ultra-sonografia usando-se a análise de equação de múltipla regressão (Franco Jr et al., 1993). Geralmente, quando três ou mais folículos atingem 17 mm ou mais, desencadeia-se o processo de maturação dos oócitos pela administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG) na dose de 10.000 UI, sendo programada a captação ovular após 34 a 36 horas.
O conceito da insuficência lútea é controvertido. Para a maioria dos autores, trata-se de uma hipofunção do corpo lúteo caracterizada por diminuição da síntese de progesterona, e encurtamento da segunda fase do ciclo menstrual. Entretanto, para outros, além da hipofunção endócrina, deve existir uma resposta inadequada do endométrio à ação da progesterona. Em outras palavras, a fisiopatologia da insuficência lútea resulta não só de problema na gonada, como também endometrial. Mais relevante do que o aspecto conceituai é o fato de que esta entidade se responsabiliza por 5% dos casos de infertilidade, e está presente em 25% das portadoras de abortamento de repetição.
Todo e qualquer fator capaz de determinar anomalias no crescimento e desenvolvimento folicular pode levar ‘a insuficiência lútea, uma vez que a integridade anátomofuncional do corpo lúteo depende do folículo de Graaf precurssor. A insuficiência lútea pode ser a expressão clínica de alterações nos mecanismos neuro-endócrinos (hiperprolactinemia) do eixo hipotálamo-hipofisário (causas centrais), problemas crossômicos ou genéticos atinentes às células da granulosa ou teca (causas ovarianas), enfermidades crônico-degenerativas, ou ingestão de drogas (causas gerais).
Geralmente, distúrbios na produção de gonadotrofinas, ou alterações nas ondas de LH, representam as principais causas do problema.
Trabalhos experimentais em animais e de biologia celular mostraram que o corpo lúteo possui dois tipos diferentes de células que produzem esteróides: luteínicas grandes e pequenas. As células luteínicas grandes são provenientes de transformações nas células foliculares da granulosa, expressam poucos receptores para LH porém manifestam intensa receptividade para peptídeos e citoquinas. Essas células garantem a produção basal luteal de estradiol e progesterona.
Por outro lado, as células luteínicas pequenas foram derivadas das células foliculares da teca. Essas células apresentam receptores para LH/hCG e respondem aos estímulos endógenos da secreção de LH (pulsos pituitários cada 3 a 6 horas de intervalo) e exógenos da administração de hCG. Esses fatos confirmam a dependência do corpo lúteo do estímulo gonadotrófico.
Clinicamente, a insuficiência lútea pode se manifestar por irregularidades menstruais, infertilidade, ou abortamento de repetição. Na anamnese deve-se pesquisar com detalhes a história menstrual, o estudo da curva da temperatura basal, dosagem de progesterona, e a biópsia do endométrio na fase pré-menstrual.
A determinação da progesterona sérica reveste-se de valor se realizada seriadamente, valores isolados mostram-se inadequados como elementos de diagnóstico. Habitualmente, considera-se uma fase lútea normal níveis de progesterona acima de 10 ng por ml. Rotineiramente, a dosagem de prolactina deve ser realizada desde que é comum a associação de disfunção lútea com a hiperprolactinemia.
A presença de fase lútea deficiente nos modelos de estimulação ovariana é um assunto controvertido. No que diz respeito aos protocolos convencionais com gonadotrofinas ou citrato de clomifene (associados ou não) existem dúvidas sobre a necessidade de suplementação da 2ª fase. No caso do emprego de análogos de GnRH deve-se manter a fase lútea de rotina. Os esquemas de suplementação da fase lútea baseiam-se na administração de progesterona, hCG ou combinações dessas substâncias. A progesterona é usada na forma oral, injetável ou de supositórios vaginais, sendo preferencialmente empregada nos casos de risco de síndrome de hiperfunção ovariana (Baruffi et al., 1991). A progesterona injetável é iniciada no dia da rotura folicular ou transferência embrionária, na dose de 50mg por dia, durante 10 dias, até a confirmação da gravidez. Por outro lado, a hCG é aplicado nas doses de 1000 UI (Profase HP) no 4º, 6º, 8º e 10º dias após a transferência dos embriões.
As principais complicações do processo de estimulação ovariana são a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e a ocorrência de gestações múltiplas.
A SHO é a principal complicação do uso isolado ou associado dos agentes estimulantes da ovulação. Com raras exceções, a SHO é uma condição iatrogênica, que ocorre em pacientes jovens e saudáveis, e que põe em risco a vida destas pacientes. Cuidados especiais devem ser realizados na estimulação ovariana das pacientes jovens, com antecedentes da SOMP, e com largo número de folículos imaturos no momento da administração de hCG. Desde que ainda não dispomos de meios concretos para a reversão, ou tratamento deste processo, quando já estabelecido, a filosofia ideal será prevenir sua ocorrência.
A SHO após estimulação ovariana com citrato de clomifeno é rara e quando ocorre é do tipo leve ou moderado. Entretanto, na última década, houve uma expansão das indicações clínicas para o uso de gonadotrofinas, especialmente, poliovulação associadas com técnicas de reprodução assistida (inseminações, fertilização “in vitro, etc), na terapêutica de defeitos da fase lútea, na correção do muco cervical anormal, e até mesmo seu emprego empírico no tratamento da infertilidade sem causa aparente. A falta de um controle rigoroso do processo de crescimento folicular pode acarretar o aparecimento desta síndrome.
A SHO aparece na fase pós-ovulatório de um ciclo induzido, e caracteriza-se por um aumento do volume ovariano, e da permeabilidade capilar, acarretando uma perda da fração protéica do compartimento intravascular.
Não há uniformidade na classificação da SHO, entretanto três categorias são comumente utilizadas: leve, moderada e grave, mas o critério de inclusão pode diferir de estudo para estudo. Golan e cols. (1989) dividem a SHO em 3 categorias e 5 graus: A- SHO leve - Grau 1: distensão e desconforto abdominal; Grau 2: náuseas, vômitos e ou diárreia associada com aumento ovariano de 5 a 12 cm. B - SHO moderada - Grau 3: forma leve mais sinais ultra-sonográficos de ascite; C- SHO severa - Grau 4: moderada mais ascite e/ou hidrotórax e dificuldades respiratórias; Grau 5: mudanças no volume sanguíneo, hemoconcentração (hematócrito > 55%, leucócitos > 25.000), anormalidades na coagulação, alteração da função renal com oligúria (creatinia > 1.6; “clearance” da creatinina < 50 ml/min).
Em geral, baseando-se em critérios clínicos a incidência de SHO leve varia de 8.4% a 23%, moderada entre 0.45% e 7%, e a severa entre 0.56% a 2%.
Os princípios exatos da gênese da SHO não estão esclarecidos. Inicialmente, acreditava-se que os estrógenos desenvolveriam um papel fundamental no aumento da permeabilidade capilar, desde que a SHO severa ocorre com alta frequência quando as taxas préovulatórias de estradiol são elevadas. Entretanto, diversas substâncias poderiam estar envolvidas nesse processo, como a histamina, prolactina, citoquinas, prostaglandinas e o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Em geral, as pacientes apresentam um grau variável de ganho de peso, desconforto e distensão abdominal, e sintomas gastrointestinais como náuseas e/ou vómitos e/ou diarréia. Entretanto, observa-se também episódios de síncope e dispnéia.
A avaliação clínica mostra uma hipotensão, taquicardia ou taquipnéia. O abdome pode estar marcadamente distendido, e os ovários palpáveis por via abdominal. O exame vaginal deve ser cuidadoso, desde que os ovários são frágeis e podem se romper durante o exame. Com a disponibilidade da ultra-sonografia, avalia-se melhor o tamanho ovariano e o grau da ascite. Não esquecer da possibilidade de formação de hidrotórax e hidropericárdio (Baruffi et al., 1991).
Na maioria das pacientes o quadro instala-se em aproximadamente duas semanas do uso de hCG. Geralmente, a SHO é um processo autolimitado, nos ciclos em que não houve concepção, ou seja, os sintomas desaparecem após o fluxo menstrual, mas a regressão dos cistos ovarianos pode durar de 14 a 30 dias. Ocorrendo gravidez, o aumento ovariano pode persistir até a décima semana de gestação.
As principais alterações laboratoriais na síndrome de hiperestimulação ovariana são as seguintes:
a. Alterações hematológicas - hemoconcentração (aumento da concentração de hemoglobina e hematócrito) com perda do fluido plasmático para o terceiro espaço. Habitualmente, o hematócrito apresenta uma boa correlação com a severidade da síndrome no momento do primeiro exame. Além disso, modificações nos fatores de coagulação são frequentes, como aumento nas taxas do fator V, fibrinogênio, plaquetas. As alterações nos fatores de coagulação quando combinadas com a hemoconcentração podem acarretar fenómenos tromboembólicos.
b. Proteínas plasmáticas - a perda de proteínas e fluidos para o terceiro espaço acarreta uma hipoproteinemia, especialmente de albumina.
c. Função renal - ocorre uma redução da perfusão e filtração glomerular, com um aumento na reabsorção proximal da uréia. A creatinina pode estar normal ou ligeiramente elevada.
d. Balanço eletrolítico e equilíbrio ácido-básico - A retenção de água e sódio no túbulo proximal está aumentada talvez pela ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Acidose metabólica e hipercalcemia é frequente.
Com raras exceções a SHO é uma condição iatrogênica que ocorre em mulheres jovens e saudáveis e que põe em risco a vida destas pacientes. Desde que ainda não se dispõe de meios concretos para a reversão do quadro clínico uma vez estabelecido, o ideal seria prevenir a sua ocorrência. Assim sendo, deve-se valorizar a variabilidade na resposta ovariana de cada paciente para doses idênticas de gonadotrofinas, inclusive de uma mesma paciente de um ciclo para outro. Por outro lado, há dados que fundamentam o conceito de que a administração do hormônio gonadotrófico coriônico é necessária para o desenvolvimento da SHO, provocando uma luteinização maciça dos folículos com aumento da secreção de estrógenos e progesterona, e formação de numerosos cistos luteínicos. Dessa forma, a prevenção baseia-se na monitorização adequada do desenvolvimento folicular (Franco Jr et al., 1994a).
A variabilidade na resposta para doses idênticas de hMG e hCG é observada de uma paciente para outra, e de uma mesma paciente de um ciclo para outro.
Há evidências que o uso do hCG é fundamental para o desenvolvimento da SHO. Além disso, o risco da SHO está aumentado quando a resposta folicular é assincrônica. Em geral, preconiza-se não indicar o desencadeamento da ovulação quando a taxa plasmática de estradiol for superior a 2000 pg/ml, mas algumas pacientes podem desenvolver a síndrome com taxas relativamente baixas de estradiol, enquanto que outras permanecem assintomáticas com taxas extremamente elevadas.
Uma das soluções atuais em reprodução assistida invasiva para prevenir o desenvolvimento da SHO (casos com estradiol > 4000 pg/ml) seria substituir o emprego de hCG por GnRH provocando-se uma descarga endógena de LH, com essa técnica não ocorreram casos de SHO (Imoedemhe et al., 1991).
Dessa forma, em equivalentes situações de resposta folicular, a SHO ocorrerá após a injeção de hCG e não seguida da liberação de LH endógeno. O hCG e o LH possuem em comum a mesma subunidade alfa mas apresentam dois pontos diversos na sua atividade biológica. Primeiro, o hCG mostra uma meia-vida maior (+ de 24 horas) do que a do LH (60 minutos), fato relacionado com os resíduos terminais de ácido siálico que interferem com o metabolismo hepático do hCG, e por apresentar uma cadeia longa de polissacarídeos que reduz sua filtração glomerular. Segundo, a afinidade do hCG pelos receptores ovarianos é superior ao do LH. Assim sendo, a persistência no citoplasma da fração livre bioativa do hCG tem sido documentada por horas após uma simples injeção de hCG. Uma maior meia-vida, afinidade e interação com os receptores ovarianos, além de uma prolongada bioatividade intracelular produziriam uma intensa luteinização de múltiplos folículos favorecendo a SHO após a utilização do hCG, ao passo que o LH endógeno ou exógeno pela diferente atividade biológica não acarretaria o mesmo fenêmeno (Baruffi et al., 1992).
Por outro lado, sabe-se que a manutenção da fase lútea é indicada nas pacientes submetidas ao processo de fertilização “in vitro”, principalmente aquelas que utilizam esquemas de estimulação com análogos de GnRH. Esta manutenção pode ser realizada com o uso de sucessivas baixas doses de hCG, ou através da utilização de progesterona natural. No intuito de prevenir a SHO, o hCG não deve ser usado como agente de suporte da fase lútea nos casos com estradiol acima de 3000 pg/ml, fato que torna obrigatório o uso de progesterona.
Em geral, o risco da SHO aumenta quando a resposta folicular é assincrônica. Em 1976, a Organização Mundial da Saúde preconizou não desencadear a ovulação com hCG quando os níveis de estradiol fossem superiores a 1500 pg/ml.
Entretanto, algumas pacientes podem desenvolver a síndrome com taxas baixas de estradiol, enquanto que outras permanecem assintomáticas com taxas extremamente elevadas.
Forman et al. (1990) propuseram um protocolo para a prevenção da síndrome em pacientes que participavam de um programa de FIV, onde o hCG não era administrado no caso de níveis de estradiol ≥ 2000 pg/ml associado com um total de mais de 15 folículos com um diâmetro médio ≥ 12 mm. Na manutenção da fase lútea seria obrigatária o uso de progesterona, na situação de resposta ovariana exagerada ao estímulo com assincronia folicular.
Asch et al. (1993) estudaram pacientes que apresentaram alto risco para o desenvolvimento da SHO, usaram albumina endovenosa (50 g) no ato de coleta dos oócitos e não observaram casos de SHO de grau severo. Os mecanismos propostos para explicar a ação da albumina endovenosa seriam os seguintes: 1. aumento da pressão oncótica do plasma; 2. aumento da capacidade do plasma ligar-se aos esteróides sexuais (Franco Jr et al., 1994b). Ambos as ações poderiam prevenir a saída de fluido do espaço intravascular para a cavidade abdominal. Dessa forma, a utilização de albumina endovenosa no ato da aspiração folicular poderia ser útil na prevenção da SHO nas pacientes de risco (Shoham et al., 1994). Contudo, diversos autores relataram casos de falha na prevenção da SHO severa após uso de albumina endovenosa (Mukherjee et al., 1995).
O tratamento da SHO é variável, mas os objetivos permanecem os mesmos: reequilíbrio hidro-eletrolítico, a prevenção dos acidentes tromboembólicos, e o tratamento das complicações, tais como, a ascite, o hidrotórax, a torsão e a ruptura ovariana.
Atualmente, os regimes de tratamento são essencialmente clínicos, enquanto a cirurgia é reservada para complicações como a torsão do ovário, ou hemorragia intraperitoneal, após a ruptura de um cisto ovariano.
A SHO leve não requer tratamento, exceto repouso e um acompanhamento médico para avaliar um possível agravamento do processo. Por outro lado, a SHO moderada e severa necessita de hospitalização e repouso total até a resolução da síndrome. A condição clínica da paciente será rigorosamente controlada, isto incluindo documentação dos sinais vitais, peso diário, circunferência abdominal e balanço hidro-eletrolítico, particularmente da diurese. A monitorização bioquímica inclui dosagens das proteínas plasmáticas e eletrólitos, estudo da função hepática e renal, provas de coagulação e hemograma completo. A ultra-sonografia será necessária para uma avaliação do tamanho dos ovários, e da presença ou ausência de ascite.
Em face da hipovolemia, uma adequada perfusão de solução isotônica ou de expansores do plasma deve ser realizada com o intuito de restaurar o volume intravascular e preservar a função renal. O uso de diuréticos estaria indicado no caso de congestão pulmonar, ou de oligúria, sempre associado a uma reparação parenteral afim de evitar um agravamento da hipovolemia, e da insuficiência renal funcional. A dose de furosemida deve ser adaptada caso por caso para manter uma diurese correta. Em geral, preconiza-se uma dose de ataque de 40 mg 3 vezes por dia. O uso de anticoagulantes está indicado para o tratamento de tromboflebite clínica e embolia. A paracentese somente deve ser utilizada quando houver desconforto respiratório causado pelo efeito mecânico da ascite severa sobre a função pulmonar, já que sua realização não interfere na duração da SHO. A aspiração da ascite também pode ser realizada por ultra-sonografia vaginal, a drenagem deve ser limitada a um volume máximo de 2000 ml por punção, para evitar uma alteração exagerada do volume intravascular. As punções do fundo de saco de Douglas são realizadas sem anestesia e o fluido peritoneal é coletado num sistema estéril por um período de 1 a 3 horas (Aboulghar et al., 1990).
As gestações múltiplas aumentaram de forma significativa nos últimos anos, desde a incorporação das técnicas de reprodução assistida na rotina de solução dos casos de infertilidade conjugal. Habitualmente, com o uso destas tecnologias a incidência de gêmeos variou de 20% a 30% das gestações, a de triplos de 4% a 6%, e a de quádruplos de 0.2% a 0.4%. É fato conhecido que as gestações multifetais aumentam o risco de complicações maternas (doença hipertensiva da gravidez, parto operatório, etc), além de elevar a taxa de prematuridade e de recém-nascidos de baixo peso (Franco Jr, 1994c, Seoud et al., 1992). Recentemente, alguns autores propuseram a redução das gestações multifetais como forma de aliviar esses problemas (Berkowitz et al., 1988). Entretanto, esse procedimento possui importantes questões de natureza ética e médica. Outro fato, importante é a chamada redução espontânea que ocorre em aproximadamente 50% das gestações de triplos (Manzur et al., 1995).
Recentemente, instalou-se uma polêmica sobre a possibilidade dos agentes estimulantes da ovulação provocarem câncer de ovário. Whittemore et al. (1992) defendem o ponto de vista que as drogas estimulantes aumento o risco de cancer ovariano epitelial invasivo. Entretanto, o trabalho original sofre de inúmeras bias que invalidam seus resultados. Ron et al. (1987) falharam em detectar qualquer relação entre drogas estimulantes da ovulação e câncer de ovário. Franceschi et al. (1994) em estudo caso-controle também não evidenciou nenhum impacto da estimulação da ovulação com câncer de ovário.
Essa situação é importante, entretanto não há dados até o momento que sustentem qualquer ligação entre estimulação ovariana e o aparecimento de câncer do ovário.
Franco J.G. - The risk of multifetal pregnancy. Hum. Reprod., 9: 184-186, 1994c.