JBRA Assist. Reprod. 1998;02(01):16-22
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.1998.2.1.04
Uso de progesterona en Reproduccion Asistida
Progesterone supplementation in Assisted Reproduction
Resumen
Las tasa de embarazo evolutivo en reproducción asistida se han mantenido relativamente estables a pesar de los estúdios y avances realizados en los últimos años. Para el logro de un embarazo se necesita un embrión con calidad para implantarse y endometrio receptivo. En esta revision se desarrollan diversos aspectos del uso de progesterona y los diferentes tipos de vias de administración en reproducción asistida. Asi mismo se presentan los resultados de un estúdio prospectivo randomizado comparando randomizado los resultados obtenidos en fertilización asistida con el uso de progesterona intramuscular e intravaginal como suplementación de fase lutea.
Material y métodos: Entre noviembre de 1994 y mayo de 1995 se randomizaron 100 pacientes con indicación de ICSI en dos grupos. El grupo I (n=50) recibió como suplemento de fase lutea 100 mg intramuscular de progesterona (Proluton) y el grupo II (n= 50) recibió 800 mg por dia de progesterona micronizada via vaginal.
Resultados: No se observaron diferencias significativas en cuanto a la edad de las pacientes, número y calidad de los ovocitos recuperados, porcentaje de fertilización, ni en la cantidad y calidad de los embriones transferidos. Los niveles de progesterona plasmática fueron may ores en los dias +3 en el grupo que recibió progesterona intramuscular. La tasa de embarazo y aborto fueron similares para ambos grupos.
Conclusion: Con la administración de progesterona vaginal para el suplemento de fase lútea en fertilización asistida se obtienen niveles séricos de hormona levemente menores aunque fisiológicos comparados con la via intramuscular. Siendo la via vaginal mejor tolerada per las pacientes esta via parece ser preferible.
Palabras clave: progesterona, fase lutea, reproducción asistida
Abstract
Introduction: The pregnancy rate as well as the implantation rate in assisted reproduction have remained relatively constant in spite of studies and progress made during the last years. An embryo capable of implanting and a receptive endometrium are needed in order to achieve pregnancy. Several aspects of progesterone such as different routes of administration in the luteal phase for assisted reproduction are expanded in the present paper. In CEGyR a prospective randomized study was done to compare assisted reproductice results with two different routes of progesterone intramuscular vs intravaginal.
Material and Methods: Since November 1994 to May 1995 one hundred patients were randomize in two groups. Group I (n=50) received 100 mg daily of intramuscular progesterone (Proluton NR) and group II (n=50) received 800 mg daily of micronized progesterone intravaginally.
Results: No significant differences were observed in patient's age, number and quality of aspirated oocytes, fertlization rate. Plasma progesterone levels were higher on day +3 in the group that received intramuscular progesterone. The pregnancy rate was similar in both groups.
Conclusion: Progesterone administered intravaginally remained in physiologic levels in the luteal phase. Since intravaginally progesterone administration is more comfortable for the patient this route seems to be preferable.
Keywords: progesterone, luteal phase, assisted reproduction
Introduccion
Las tasas de embarazo evolutivo en reproducción asistida se han mantenido relativamente estables a pesar de los estudios y avances realizados en los últimos años. Esta baja tasa de embarazo podria deberse a un defecto en dos niveles: 1- calidad embrionaria y 2- receptividad endometrial (Yaron et al., 1994).
Para el logro de un embarazo, es necesaria la presencia de un embrión de buena calidad con capacidad de implantarse y un endometrio que sea receptivo. La importancia de la calidad embrionaria ya ha sido ampliamente reconocida por lo que en esta revisión desarrollaremos diversos aspectos del rol del endometrio tales como la fisiologia de la fase lútea, la suplementación de la misma con hCG, con progesterona, y los distintos tipos de progesterona que se utilizan.
Receptividad endometrial
La receptividad endometrial se logra con una relación adecuada de estradiol y progesterona. Yaron et al. (1994) demostraron una mayor tasa de implantación en pacientes que reciben óvulos donados comparadas con pacientes stándar de fertilización in vitro, (15,7% vs. 6.4%), esto se deberia posiblemente a que la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de FIV resulta en niveles suprafisiológicos de estradiol y esto produciria un efecto perjudicial en la receptividad endometrial. Tambien Paulson et al. (1990) concluyeron que la receptividad endometrial esta marcadamente disminuida en ciclos estimulados con respecto a ciclos espontáneos. La edad puede afectar la receptividad endometrial (Adam et al., 1979), ya sea por disminución de la perfusión uterina, o por un aumento del tejido colágeno y disminución del número de células estromales (Craig et al., 1985). También algunos autores demostraron una disminución de receptores de estradiol en la superfície endometrial (Han et al., 1989). Otros autores han demostrado que no existen datos concluyentes sobre cambios histológicos en el endometrio y en el cuerpo lúteo en el ser humano relacionados con la edad. (Biggers et al., 1962; Li et al., 1989; Sauer et al.1990; Yaron et al., 1994).
Beier et al. ( 1989) han trabajado con marcadores bioquimicos de la receptividad endometrial demostrando la presencia de varias proteinas especificas. También Lessey et al. (1992) demostraron el papel de las integrinas pero es Horvat et al. (1993) quienes observaron la presencia de ciertas proteínas Ricinus communis I (RCA-I) reactiva y (RCA-II) reactiva, que son especificas del período peri-implantatorio del endometrio del hamster, y esto sugeriria que podrian ser ciertos marcadores uterinos de receptividad para la implantación del blastocisto.
Fisiologia del cuerpo luteo
El cuerpo lúteo es una glándula endócrina que se forma luego de la ruptura folicular cuando la porción remanente del foliculo es invadido por elementos vasculares.
La actividad endócrina del cuerpo lúteo comienza antes de la ovulación, cuando ocurre la luteinización de las celulas de la granulosa como consecuencia del pico de LH. La actividad máxima del cuerpo lúteo se obtiene a los 7 u 8 dias luego del pico de LH y la luteolisis ocurre 2 ó 3 dias antes de la menstruación.
La principal función del cuerpo lúteo es la secreción de progesterona y en menor grado la sintesis de estradiol, estrona y 17 alfa-hidroxiprogesterona.
Los niveles elevados de esteroides sexuales durante la fase lútea inhiben las gonadotrofínas hipofisiarias y posiblemente el cuerpo lúteo tenga una acción inhibidora local sobre el ovario.
Por estos dos motivos, durante la fase lútea, la foliculogénesis se encuentra inhibida. Una fase lútea adecuada depende de la secreción adecuada de progesterona por parte del cuerpo lúteo y esta a su vez depende de varios factores. Por un lado es necesaria una foliculogénesis adecuada, ya que en esta fase, las células de la granulosa adquieren receptores de LH, lo cual es imprescindible para la luteinización de las células de la granulosa y la posterior sintesis de progesterona. Este proceso es dependiente de niveles adecuados de FSH (Stouffer et al., 1980). También es necesaria la presencia de lipoproteinas de baja densidad como fuente de colesterol para la sintesis de progesterona, que se encuentran en baja concentración en el foliculo preovulatorio pero que ingresan luego de la ovulación uniéndose a receptores especificos (Givens et al., 1994; Nisolle et al., 1994; Oashi et al., 1982; Prien et al., 1994). Por último la secreción pulsátil de LH es indispensable para la secreción de progesterona El cuerpo lúteo secreta progesterona en forma pulsátil, y cada pulso de progesterona es precedido per un pulso de LH (Edwards et al., 1994; Ezra et al., 1994; Filicori et al., 1984; Jordan et al., 1994).
Fase lutea en ciclos estimulados
Previo a la utilización de análogos de GnRH, la mayoria de los centros de reproducción asistida suplementaban la fase lutea. Esto era en forma un tanto empírica ya que en un meta-análisis realizado por Daya S. et al., 1988), no observaron ningún efecto beneficioso en la suplementación con progesterona en ciclos estimulados con gonadotrofínas y clomifeno en pacientes que realizaban fertilización asistida. Sin embargo, autores como Hadi F et al. 1994, demostraron que existe una reducción de los receptores esteroideos endometriales, comparados con ciclos naturales, y esto no se asocia necesariamente con cambios morfológicos pêro si daria como resultado endometrios disociados, produciendo transtornos en la receptividad endometrial (Kubik et al., 1988).
Fase lutea en ciclos estimulados con analogos de GnRH
Con el advenimiento de los analogos de GnRH, Smith et al. (1989) y Belaisch-Allart J et al. (1990), realizaron estudios prospectivos randomizados y demostraron que el soporte de la fase lútea en fertilización asistida paso de ser una medida preventiva a ser una medida necesaria debido a que la secreción endógena de progesterona es LH dependiente.
Existiria entonces una inhibición de la hipofisis que anularia la secreción de LH necesaria para una correcta sintesis de progesterona por parte del cuerpo lúteo Daya et al., 1988; Macnamee et al., 1988; Sims et al., 1994; Smith et al., 1990; Smith 1992; Van Steirteghem et al. 1988.
Esta inhibición de la hipofisis según Calogero et al. (1987), bloquearia la secreción de LH per un período aproximado de 10 dias luego de la ovulación lo cual impediria el sostén que ejerce la LH sobre el cuerpo lúteo. Existe clara evidencia de un defecto en la fase lútea en ciclos estimulados con análogos de GnRH y gonadotrofinas.Para Smitz et al. (1992), existe un retraso de más de 2 dias a nivel endometrial y también se observan alteraciones a nivel ultraestructural motivada por los análogos.
Su utilización provoca una caida en los niveles circulantes de estradiol, progesterona y 17 -hidroxiprogesterona en la fase lútea secundario al bloqueo residual del análogo en la secreción de LH y FSH (Macnamee et al., 1988; Van Steirteghem et al., 1988). Adernás, la administracion de análogos puede afectar la esteroidogénesis ovarica por acción directa del análogo sobre las células de la granulosa. Brzysky et al. (1990), observaron que hay una reducción de estradiol y progesterona en liquido folicular de ovarios estimulados con análogos de GnRH y hMG, versus hMG solo, confirmando ésto un efecto madurativo distinto en las células de la granulosa con este tratamiento.
Suplementacion de la fase lutea
Existen principalmente dos alternativas para la suplementación de la fase lutea; por un lado la administración de la hCG, y por el otro la administración de progesterona.
hCG
Segun Linder C. et al. (1989) y Antoine J. et al. (1990), la hCG tiene la ventaja de ser mas fisiológica y no es necesario aplicaria en forma diaria, sostiene el cuerpo lúteo y tal vez ayuda a secretar otros factores importantes para la maduración endometrial. Como principales desventajas, induce no solo un aumento de progesterona, sino también de estradiol lo cual puede resultar en una desfavorable relación estrógeno / progesterona en la fase lútea temprana. Adernas, la hCG puede inducir un aumento en el riesgo de hiperestimulación ovárica (Antoine et al., 1990; Buvat et al., 1990; Herman et al., 1990), y dar resultados falsos positivos en la detección precoz del embarazo (Smith et al. 1992; Buvat et al., 1990). Algunos autores como Smitz et al., 1988, han reportado similares tasas de embarazo luego de la suplementación con hCG o con progesterona intramuscular y valerianato de estradiol durante la fase lútea en ciclos estimulados con analogos de GnRH y gonadotrofinas (Lewin et al., 1994).
Progesterona
La otra alternativa de suplementación es la progesterona, que fue sintetizada en 1934 y rapidamente se comenzó a usar en forma intramuscular, en diversos desórdenes ginecologicos. Su vida media es de 20 a 29 minutos, pero la progesterona se deposita en el tejido graso y va ingresando al torrente sanguíneo a medida que los niveles séricos van disminuyendo. (Nillus et al. 1971)
La administración de progesterona en fertilización asistida, fue estudiada inicialmente por Garcia J. et al. (1984), quienes comprobaron que independientemente de la via de administración, no se asocia con hiperestrogenismo (de claro efecto inhibitorio) y produce un endometrio avanzado beneficioso para la implantación. Ofrece adernas, la ventaja que los niveles logrados de progesterona plasmática no dependen de la secreción del cuerpo lúteo que según Filicori et al. (1984), fluctúan debido a una secreción pulsátil, sino de la absorción directa de ésta hormona.Para lograr niveles adecuados en plasma, la progesterona puede ser administrada per via intramuscular (diaria o de depósito) o en forma micronizada per via oral, vaginal o rectal (Cornet et al., 1990; Erny et al., 1988; Garcia et al., 1984; Lelaidier et al., 1995; Li T et al., 1994; Smith et al., 1992).
Progesterona intramuscular
La progesterona se ha administrado clásicamente en forma oleosa y por via intramuscular, provocando cierto disconfort, como intolerancia, dolor, prurito, etc.
Miles et al. (1994) observan que los niveles plasmaticos de progesterona logrados luego de la administración intramuscular son más elevados que cualquier otra via de administración, sin embargo las concentraciones en el órgano bianco, o sea el endometrio, son inferiores a la via vaginal, y posiblemente inadecuadas, lo que la descarta como via de elección (Cornet et al., 1990).
Progesterona oral
La utilización de progesterona micronizada ha intentado desplazar la via intramuscular teniendo un mejor confort, y elevando las tasas de implantación y según algunos autores, de embarazo (Belaisch - Allart et al., 1990; Van Steiteghem et al., 1988). La progesterona micronizada puede ser administrada per via oral, vaginal o rectal. En la decada del 50 se desarrolla la forma oral, utilizándola entre otras cosas para la insuficiencia de la fase lútea, Nillus et al. (1971) e Maxson et al. (1985), estudiaron la administración oral de progesterona observando que su absorción es influenciada por el tamaño de las partículas y el vehiculo utilizado y que si bien es efectiva en producir un incremento en las concentraciones séricas, no logra alcanzar concentraciones optimas.
También la alimentación hace variar los niveles de absorción. La bioabilidad de la progesterona oral es del 10% con respecto a la intramuscular, presentando un metabolismo hepatico rápido (Simon et al., 1993), y fue Arafat et al. (1988), uno de los primeros en observar que sus metabolites inducen efectos hipnóticos produciendo somnolencia. La preparación oral, a pesar de ser utilizada con buenos resultados en mujeres post-menopáusicas que realizan reemplazo hormonal por su efecto protector del endometrio (Moyer et al., 1993; Pang et al., 1993), no parece ser la via de elección en la suplementación de la fase lútea de fertilización asistida (Belaisch - Allart et al., 1990).
Progesterona vaginal
La progesterona micronizada, administrada por via vaginal, se absorve rápidamente teniendo un pico plasmático a las 4 horas, presentando luego una caida leve a las 9 horas y permaneciendo en concentraciones aceptables durante varias horas mas (Nillus et al., 1971).
La dosis de 600 a 800 mg diarios repartidos en 3 ó 4 aplicaciones logra segun Bougarin et al. (1990), los niveles adecuados para lograr una morfologia endometrial similar a un ciclo natural. Aparentemente, la absorción per via vaginal, logra niveles plasmáticos mas estables que la via intramuscular, obteniendo también, niveles mas elevados de progesterona a nivel endometrial.
Numerosos trabajos parecen confirmar esto, ya que cuando se comparó progesterona micronizada por via vaginal con la via intramuscular, se ha observado que la via vaginal presenta menores niveles de progesterona sanguínea pero una mejor biodisponibilidad en el útero con un aumento en la concentración de ésta hormona a nivel endometrial lo que refleja una fuerte retención del esteroide en este órgano bianco (Cornet et al., 1990; Erny et al., 1988; Miles et al. 1994). Esto ha sido también demostrado al evaluar la morfologia endometrial, el estudio ultraestructural, y la concentración de receptores estrógeno/progesterona en el endometrio (Dehou et al., 1987; Forman et al., 1984; Noyes et al., 1990), lo cual seria responsable según Smitz et al (1987), de un aumento en la tasa de implantación y posiblemente de embarazo, como asi también una disminución en la tasa de abortos (Smith et al., 1988; Smitz et al., 1992).
Para Kinel et al. ((1980), otro de los elementos que también podria favorecer estos resultados, (admitiendo una mayor concentración en el órgano bianco), seria el efecto inmunosupresor de la progesterona que evitaria tal vez el rechazo del embrión como asi también las propiedades anti-inflamatorias que posee este esteroide. Todo lo antedicho demuestra una ausencia de correlación entre los niveles séricos y tisulares de progesterona.
Trabajos realizados por Filicori et al. (1984), mostraron que los niveles de progesterona séricos fluctuan debido a que presentan un patron de secreción pulsátil, a pesar de lo cual, cuando se decide la suplementación, la mejor bioabilidad de la progesterona intravaginal permite una menor variación en los niveles plasmáticos con respecto a la intramuscular (Nillus et al., 1971; Erny et al., 1988; Devroey et al., 1989).
Material y Metodos
Comparamos el uso de progesterona intramuscular (IM), vs. intravaginal (IV) como soporte de la fase lútea en ciclos de ICSI por factor masculino severo, en el periodo comprendido entre noviembre de 1994 y mayo de 1995. El estudio fue prospectivo y randomizado. Cien pacientes fueron estimuladas con analogos de GnRH y gonadotrofinas y divididas en 2 grupos: El grupo 1, recibio 100 mg/dia de progesterona IM (Proluton), y el grupo 2 recibió 800 mg/dia de progesterona micronizada (Utrogestan) por via intravaginal. Todas las pacientes comenzaron con la progesterona al dia siguiente de la aspiración folicular.
Resultados
No se observó diferencia entre ambos grupos en la edad de las pacientes, numero y calidad de ovocitos aspirados, número de óvulos fertilizados, y en la cantidad y calidad de embriones transferidos.
Los niveles de estradiol plasmático fueron similares en ambos grupos en los dias +3 y +7 de la fase lútea. Los niveles de progesterona plasmática fueron mayores en los dias +3 en el grupo que recibió progesterona por via intramuscular. Se obtuvieron 33 embarazos, lo que representa una tasa de embarazo por transferencia del 34,36%. Tres fueron abortos preclinicos, 2 embarazos se detuvieron en las semanas 8 y 13, un embarazo fue ectópico y los 27 restantes fueron evolutivos, de los cuales 4 fueron triples, 4 dobles y los 19 restantes simples. La tasa de embarazo fue mayor en el grupo que recibió progesterona por via intravaginal, aunque esta diferencia no fue significativa.
Tabla I.
Tabla II.
Tabla III.
Conclusiones
En conclusion, distintos trabajos han demostrado que bajas dosis de progesterona intravaginal mantienen valores de progesterona séricos fisiologicos en la fase lutea (Nillus et al., 1971).
Otros autores han demostrado la efectividad de la progesterona intravaginal con respecto a la intramuscular obteniendo una mayor tasa de embarazo con una disminucion significativa de la tasa de abortos en ciclos estimulados con analogos de GnRH y gonadotrofinas en programas de fertilización "in vitro". Las dosis recomendadas son de 600 a 800 mg dia distribuídos en 3 o 4 aplicaciones (Asher et al., 1994).
En nuestro estudio, observamos que la administración intravaginal de progesterona micronizada tuvo una alta aceptabilidad per parte de las pacientes, mientras que la via intramuscular produjo en ciertas ocaciones dolor en el sitio de la aplicación con la ocasional formación de abscesos glúteos. También observamos que con la administración intravaginal, presentaron cierta secreción rosada por desintegración de la cápsula lo cual puede alarmar a la paciente si la misma no es prevenida al respecto.
Por último concluímos que con la administración de progesterona por via vaginal para el soporte de la fase lútea en fertilización asistida se obtienen niveles séricos de ésta hormona levemente menores aunque fisiológicos comparados con la via intramuscular logrando tasas de embarazo y aborto similares. Adernas esta via de administración es ampliamente tolerada per las pacientes por lo que la hace, a nuestro criterion la via de elección.
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