JBRA Assist. Reprod. 1998;02(01):30-37
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.1998.2.1.08
Resumo
Devido à alteração no comportamento feminino, as mulheres estão atrasando suas gestações e esbarrando no limite feminino em Reprodução: a idade.
Com o avançar da idade, o número de oócitos diminui, ocorre uma queda na qualidade oocitária, a endocrinologia feminina se altera e as complicações como abortamento aumentam. O reflexo disso é o grande número de pacientes acima de 35-37 anos que procuram os Centros de Reprodução Assistida, pois devido à própria história natural, não conseguem engravidar. Tentando resolver o problema dessas pacientes, o programa de doação de oócitos foi instituído, não deixando de lado a importância da conscientização por parte das pacientes sobre influência da idade na vida reprodutiva da mulher para melhor planejamento das gestações.
Unitermos: reprodução humana, fator feminino, idade, doação de oócitos
Abstract
Women's behaviour has been changing through the years and as a consequence they have been postponing their pregnancies.
Aging is always a challenge to reproduction. As women get older, the number of oocytes decrease and also its quality. The endocrinological interactions change and complications as abortions increase. The number of women around 35-37 years old that requires Assisted Reproduction to get pregnant has been rising. As a result, the Oocyte Donation Program has been established all over the world to heighten these women's chances. Nevertheless, women should still be aware of the importance of pregnancy planning and also the correlation between age and success rate.
Keywords: human reproduction, female factor, age, oocyte donation
Após a segunda guerra mundial, mais precisamente após o baby boom, 1946 até 1964, ocorreu uma alteração no comportamento feminino (Dildy et al., 1996). A mulher, até então criada para a procriação, deixa de lado a maternidade e se preocupa com o mercado de trabalho. Através dos métodos anticoncepcionais e do aborto, elas evitam a gravidez.
Ao adiarem a gestação elas avançam na idade e começam a sentir a influência do tempo na fertilidade feminina. Hoje, nos Estados Unidos, de cada 5 mulheres que tentam engravidar, uma tem mais de 35 anos (Speroff et al., 1995). Aproximadamente um terço dos casais em que a mulher tem 35 anos ou mais, tem problemas de infertilidade. Dois terços das mulheres com 40 anos ou mais não podem ter filhos espontaneamente. A conseqüencia são Centros de Reprodução Assistida repletos de casais cujas mulheres têm acima de 35 anos e não engravidam.
Nos anos 50, ao estudarem a comunidade Hutterite, os pesquisadores notaram uma queda na fecundidade com o aumento da idade (Tietze, 1957). Nessa comunidade era proibida a contracepção e a média de bebês por mulher casada era de 11%. A taxa de infertilidade desse grupo nos Estados Unidos era de 2,4%. Levando em consideração a idade, 11% das mulheres após 34 anos não engravidaram mais, subindo, essa taxa, para 33% após os 40 anos e 87% após os 45 anos.
Em 1982, um estudo francês com casais inférteis, devido ao fator masculino, também mostrou uma queda na fecundidade feminina com a idade. Utilizando inseminação com sêmen de doador similar para todas as mulheres, os resultados foram: após 12 inseminações, a taxa de gravidez em mulheres com menos de trinta anos foi de 73%. Entre 31 e 35 anos, a taxa passou para 62%, caindo para 54% em mulheres com idade entre 36 e 40 anos (Cecos, 1982). Mas qual seria a razão dessa queda na fertilidade feminina com o avanço da idade?
A própria história natural da mulher explica a influência do tempo em sua vida reprodutiva. O feto feminino por volta de 16 a 20 semanas apresenta 6 a 7 milhões de oócitos. Ao nascer, o número de oócitos já está em dois milhões. Na puberdade, temos somente 300 mil e somente 400 a 500 vão ovular. Ou seja, a medida que o tempo passa, menor é a reserva ovariana, sendo o fator oocitário o responsável primário por esse declínio significativo de fecundidade humana com o avançar da idade (Rosenwaks et al., 1995). Em um ciclo, para ter um folículo dominante, vários folículos são estimulados. Somente um ovula e o restante entra em atresia. Geralmente, 15 anos antes da menopause ocorre uma aceleração na queda da reserva ovariana.
Em 1992, Faddy et al. relatam que essa aceleração na perda folicular ocorre em torno dos 37-38 anos quando existem em torno de 25.000 folículos no ovário. Isso mostra uma diminuição na reserva ovariana associada a uma redução na fertilidade, geralmente, sem queixas clínicas, sem alteração nos ciclos menstruais. Por volta dos 40 anos, a queda se acentua ainda mais, podendo ter repercussões clínicas.
Não podemos esquecer que os oócitos são células e, como todas as células, eles são pré-programados para envelhecerem e morrerem (Roelofj, 1996) e como não são renovados, como os espermatozóides, sofrem o efeito acumulativo do tempo, podendo ser, por exemplo, afetados por um processo gradual de acúmulo de DNA mitocondrial deletado (Keefe et al., 1995).
Em 1968, Henderson & Edwards propuseram a teoria da linha de produção. Os oócitos que se formaram primeiro, seriam os primeiros a ovular e os formados por último, conseqüentemente, seriam os últimos a ovular (Polani & Crolla, 1991) (Hirschfield, 1994). E mais, relataram que os oócitos formados no final da fase fetal continham maior número de erros genéticos em relação aos formados mais cedo; por isso, embrião de mulheres com mais de 35-37 anos possuem maior chance de trissomias.
Em 1995, Mummé et al. reafirmaram que com o avançar da idade feminina, a chance de anormalidades cromossômicas nos embriões aumenta drasticamente levando à diminuição da viabilidade do embrião (Hassold & Chiu, 1985). A queda na qualidade oocitária, alterações na endocrinologia feminina, o aumento de aberrações cromossômicas e a diminuição da viabilidade do embrião dificulta a gravidez e aumenta a taxa de abortamento. Após os 35 anos, a taxa de abortamento espontâneo dobra (Edwards & Brody, 1995).
Avaliação da reserva
A avaliação da reserva ovariana pode ser feita através do teste de clomifeno, que serve para uma avaliação do potencial da fecundidade prospectivamente (Navot et al., 1987). Dosar-se FSH e estradiol antes e depois de administrar 100mg de citrato de clomifeno do quinto ao nono dia do ciclo. Aumento exagerado do FSH informa sobre uma diminuição na reserva ovariana (FSH > 26 mUI/ml somando os valores do 3o dia e do 10º dia do ciclo de estimulação).
Outro exame é a resposta ao acetato de leuprolide administrado durante a fase de "flare up" para estimulação ovariana. As pacientes que apresentarem taxas de estradiol muito elevadas no 3o e 4o dias do ciclo ou que persistirem após esse período, têm um prognóstico ruim quanto à taxa de implantação e gravidez. A simples dosagem do FSH e estradiol no início da fase folicular informa sobre a reserva ovariana. Concentração elevada de FSH basal no 3o dia do Ciclo representa declínio na reserva ovariana. O aumento da concentração de FSH se deve à diminuição da secreção de inibina devido à diminuição de células germinativas do ovário (Muasher, 1988).
Idade e Reprodução Assistida
Nos Centros de Reprodução Assistida, a demanda de casais cujas mulheres estão acima de 35 anos é muito grande. Essas mulheres, além da diminuição da reserva ovariana e da qualidade oocitária, respondem mal à indução da ovulação (Jacobs, 1990), apresentam uma taxa de implantação pequena (Navot, 1991) e aumento da taxa de abortamento espontâneo.
Uma revisão do grupo de Norfolk revelou que pacientes com idade igual ou superior a 40 anos têm uma taxa de gravidez pós-FIV inferior a 12% e uma taxa de abortamento em torno de 60% (Tan S.L., 1992).
Rosenwaks et al., em 1995, observaram que a taxa de gravidez por embrião transferido em relação à idade era de 48,8% em mulheres com menos de 30 anos e 13,6% em mulheres acima de 42 anos. Já em relação à taxa de implantação os resultados foram: 29% em mulheres com menos de 34 anos e 5% em mulheres acima de 42 anos.
O fator isolado mais importante para a habilidade do embrião de se implantar é a idade feminina (Rosenboom, 1995; Tan, 1992). Alguns autores acreditam que, com a idade, ocorre uma queda da qualidade do corpo lúteo e acreditam numa deteorização do endométrio.
Em 1990, Sawer et al. mostraram que quando se compara a taxa de implantação em mulheres acima de 40 anos, utilizando oócitos doados, com mulheres doadoras jovens, pós-FIV, a taxa de implantação das pacientes mais velhas era inferior a das mais jovens, reforçando a idéia da participação endometrial.
Em 1991, Navot relatou que a taxa de gravidez em mulheres doadoras jovens após FIV era similar à taxa das mulheres receptoras. Rosenwaks et al., em 1995, relataram que não existe diferença estatisticamente significativa nas taxas de gravidez em doadoras (33%) e receptoras (40%). As taxas de nascimento foram também semelhantes, nas doadoras 23% e nas receptoras 30%. Isso mostra que o fundamental é o fator oocitário e não o fator uterino. A queda na taxa de implantação em pacientes acima de 35 anos pode ser compensada pela transferência de maior número de embriões e pela maior suplementação hormonal.
Citada anteriormente, a taxa de abortamento em mulheres mais velhas, após técnicas de Reprodução Assistida, é bem maior que em pacientes jovens. Isso se deve ao aumento de anormalidades genéticas nos embriões de pacientes acima de 35 anos. As anormalidades genéticas são responsáveis por 30 a 40% das perdas de implantação. Em pacientes com 39 anos ou menos, temos 21% de embriões com anormalidades cromossômicas (9% aneuploidia). Já em pacientes acima de 39 anos, temos 48% de anormalidades cromossômicas (41,8% aneuploidia) (Plachot, 1991).
Além dos fatores anteriormente citados, as mulheres acima de 45 anos têm maior incidência de hipertensão arterial e hipotireoidismo levando a uma maior dificuldade para engravidar (Adashek et al., 1993). Maior, também, a incidência de complicações obstétricas como cariótipos anormais, diabetes gestacional, macrossomia (Naeye, 1983).
Doação de oócitos
As primeiras gravidezes obtidas em seres humanos após doação de oócitos aconteceram em 1983 (Buster, 1983). Com o intuito de atender pacientes com alteração oocitária, essa técnica está sendo utilizada, estendendo assim, a vida reprodutiva da mulher.
No Brasil, a doação de oócitos tem caráter não comercial e anônimo. A doação é normalmente obtida através da estimulação ovariana controlada de uma doadora e aspiração folicular, transvaginal guiada por ultra-som. Ocorre uma sincronização entre doadora e receptora que se tornou mais fácil com o uso de análogos do GNRH. A doação de oócito, hoje, faz parte da nossa realidade e representa uma forma viável de se obter uma gestação em pacientes com fator oocitário.