JBRA Assist. Reprod. 1999;03(03):25-28
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.1999.3.3.05
Resumo
O uso dos análogos de GnRH representa um dos mais importantes avanços nos programas de reprodução assistida. A associação do GnRHa com as menotrop inas ou com o FSH recombinante objetiva a indução da foliculogênese e contrle da hiperestimulação ovariana em ciclos de FIV Esta prática foi relacionada ao aumento das taxas de gravidez. Estes benefícios são conseqüência da ausência ou redução do pico de LH e uma luteinização prematura, prvocada pela supressão hipofisária realizada pelo GnRHa. O protocolo de indução mais utilizado é o longo, pois seus resultados são melhores. Para iniciarmos a superovulação é necessárto confirmar a supressão hipofisária. Classicamente essa supressão é diagnosticada pela dosagem sérica de estradiol. Neste estudo, avaliamos 268 ciclos de FIV que usaram o protocolo longo de indução. A medida da espessura endometrial foi realizada no mesmo dia em que o estradiol sérico foi dosado com o objetivo de avaliar seu valor como método diagnóstico isolado do bloqueio hipofisário realizado pelo uso do GnRHa. Encontramos uma co–positividade de 92,9 % entre a espessura endometrial mensurada ao ultra-som e a dosagem sérica de estradiol. Este resultado demonstra a importância deste método como preditor da supressão hipofisária após o uso de GnRHa em ciclos de FIV.
Unitermos: FIV, espessura endometrial, GnRH, supressão hipofisária
Abstract
The use of GnRH analogues represents one of the most important advances in assisted reproductive programs. GnRHa in combination with menotropins or recombinant FSH to induce folliculogenesis for controlled ovarian hyperstimulation in women undergoing IVF has raised pregnancy rates. The benefits from its use derive principally from the absence or reduction in the incidence of premature LH surge and premature luteinization as a consequence of pituitary down-regulation. The most widely used regimen is the long protocol due to its better results, hence it is important to confirm pituitary suppression before starting superovulation. Classically down regulation is confirmed by the measurement of serum oestradiol. ln this study we evaluated 268 patients performing IVF treatment, using long protocol regimen. Endometrial thickness measurement was performed in the sare day of E2 analysis in order to evaluate whether it can be an isolated diagnostic too I for pituitary down-regulation. We found a positive correlation of 92,9% between the E2 leveis and the endometrial thickness measured by ultrasound. This results shows the importance of this method to predict the pituitary suppression in IVF cycles.
Keywords: IVF, endometrial thickness, GnRHa, down regulation
Introdução
Um dos mais importantes avanços obtidos após o desenvolvimento das técnicas de reprodução assistida (Steptoe & Edward 1978), foi a utilização dos análogos do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRHa). Com a disseminação destas técnicas, os programas de fertilização in vitro (FIV) têm se tomado uma prática cada vez mais freqüente em todo mundo, sendo que o uso dos GnRHa, com objetivo de bloquear a função hipofisária (down regulation) antes de se iniciar a indução ovariana, tem sido uma constante desde o finai da década de 80 (Hughes et al., 1992). O uso dos GnRHa foi introduzido com o objetivo de evitar o pico espontâneo e prematuro do hormônio luteinizante (LH) e consequentemente a ovulação prematura, responsável pelo cancelamento de 15 a 30% dos ciclos de FIV. Mais ainda, obtemos uma maior flexibilização da monitorização do ciclo de FIV permitindo a programação da punção folicular para momentos mais adequados tanto para o serviço quanto para o casal (Tan et al. 1992; Tan et al. 1994 e Wikland et al., 1994). Os outros pontos importantes são o aumento no número de folículos e melhor sincronismo, aumento no número de oócitos e, mais importante, elevação nas taxas de gravidez quando comparado a ciclos sem GnRHa (Abdalla et al., 1990).
Diversas maneiras tem sido propostas para se utilizar os GnRHa em associação às gonadotrofinas, sendo o protocolo longo o mais usado devido aos melhores resultados apresentados (Tan et al., 1992 e Filicori et al., 1996). Neste protocolo, o uso das gonadotrofinas é iniciado somente após a supressão da função hipofisária, isto é, após o término da liberação de FSH e LH. Como o efeito inicial “flare up” estimula a liberação destes hormônios, deve-se primeiro aguardar esta supressão, que ocorre aproximadamente 10 dias depois da administração dos GnRHa. No protocolo curto as gonadotrofinas são iniciadas imediatamente após a administração do GnRRa aproveitando o recrutamento inicial realizado pelo efeito “flare-up” (Rughes et al., 1992).
O protocolo longo pode ser iniciado tanto na fase folicular inicial quanto na lútea tardia, sendo condição fundamental para sua aplicação, a definição do momento em que o bloqueio hipofisário foi obtido. Uma vez confirmada a supressão da função hipofisária, podese então iniciar a indução da superovulação com as gonadotrofinas. Para confirmação do bloqueio hipofisário tem sido utilizado como “padrão ouro”, a dosagem sérica dos níveis de estradiol (E2), sendo confirmado o bloqueio quando estes níveis encontramse inferiores a 30 pg/m (Callhaz Jorge et al. 1995 e Nakamura et al., 1996).
Nos últimos anos, alguns estudos têm demonstrado uma forte associação entre a medida da espessura endometrial realizada via ultra-sonografia (pélvica ou endovaginal) e o “status hormonal”, provavelmente devido à conhecida ação direta do estradiol no endométrio (Shulman et al., 1989; Morcos et al., 1991 e Nakamura et al., 1996). Mais ainda, por ser um exame não invasivo e de fácil realização, a ultra-sonografia tem sido utilizada de forma disseminada na prática ginecológica, permitindo a avaliação da morfologia uterina e ovariana, (Sampaio et al. 1991; Callhaz-Jorge et al. 1995 e Nakamura et al. 1996) sendo fundamental nos centros de reprodução assistida.
Nosso estudo tem como objetivo analisar, de forma retrospectiva, o uso da espessura endometrial medida através da ultra-sonografia, como método diagnóstico isolado para confirmação do bloqueio hipofisário após o uso de análogos do GnRR, em pacientes submetidas a tratamento de infertilidade pela técnica de fertilização in vitro.
Material e Métodos
Um total de 268 pacientes, com idade variando de 22 a 44 anos, submetidas a tratamento de infertilidade pela técnica de FIV na clínica ORIGEN – Centro de Medicina Reprodutiva - foram avaliadas retrospectivamente. Em todos os ciclos analisados utilizou-se o protocolo longo com GnRRa, antes de se iniciar a indução da superovulação. A goserelina (Zoladex, Zeneca, Brasil) foi utilizada na dose única de depósito de 3,6 mg, por via subcutânea, em 212 ciclos, e nos demais 56 ciclos utilizou-se o acetato de leuprolide (Lupron, Abbot, Brasil) na dose diária de 1,0 mg/dia, por via subcutânea. Todas as pacientes incluídas no estudo apresentaram supressão hipofisária antes de iniciarem indução da superovulação.
Dentre as pacientes estudadas, 198 iniciaram com o uso do GnRRa na fase folicular precoce (± 2º dia do ciclo menstrual) e 70 na fase lútea tardia (± 21º dia do ciclo menstrual). As dosagens de E2 sérico foram realizadas pela técnica de radioimunoensaio, pelo mesmo laboratório, coletadas entre o sétimo e o décimo sexto dia após o início do uso dos GnRHa, sendo considerado como diagnóstico de bloqueio hipofisário, resultado < 30 pg/ml. A ultra-sonografia endovaginal era realizada de forma rotineira, antes da coleta de sangue para análise dos níveis de E2, para avaliação da espessura endometrial e estudo dos ovários.
As medidas do endométrio foram obtidas no fundo uterino, plano longitudinal, num corte perpendicular e somando sua face anterior e posterior. Os exames eram realizados após completo esvaziamento vesical e em posição de litotomia dorsal. O equipamento utilizado foi um Toshiba (TOSBEE- Japan) com sonda vaginal de 6,5 MRz. To das as pacientes incluídas no estudo tiveram suas medidas realizadas pelo mesmo examinador a fim de se evitar as variações intra examinador (Steer et al. 1995).
Utilizamos os valores de E2 < 30 pg/ml como ponto de corte e então calculamos a co-positividade da medida da espessura endometrial para o diagnóstico do bloqueio hipofisário obtido com o uso de GnRHa em ciclos de FIV.
Resultados
Dentre os 268 ciclos de FIV avaliados, as causas de infertilidade mais comuns foram: fator masculino com 37,5%, anovulação com 22%, fator tubário com 11,7%, ESCA 12%, endometriose 6,8% e a associação de mais de um fator 9%. Em nenhum dos casos avaliados foi encontrada qualquer alteração na anatomia do útero que pudesse interferir com a medida da espessura endometrial Com relação à fase do ciclo em que os análogos foram iniciados, 198 pacientes começaram a administração do GnRRa na fase folicular precoce, nas outros 70, na fase lútea média.
Todas as 268 pacientes avaliadas, apresentaram confirmação da supressão hipofisária através da dosagem do E2 sérico, isto é, níveis < 30 pg/ml após uso de GnRRa. Deste total, 249 apresentaram medida da espessura endometrial < 5 mm, demonstrando uma co–ositividade de 92,9% para este método, valor semelhante ao relatado em outros estudos Barash et al. (1998).
Este resultado não foi diferente quando avaliados separadamente as pacientes de acordo com a fase do ciclo em que foi administrado o GnRRa (fase lútea e folicular). Com relação ao tipo de análogo utilizado, esta co-positividade foi maior quando se usou a gosere1ina em relação ao acetato de leuprolide, 93,8% e 89,3% respectivamente.
Quando separamos as pacientes de acordo com a faixa etária, em dois grupos, maiores de 35 anos e com 35 anos ou menos, notamos também uma diferença de co-positividade entre esses métodos, 95,30 % e 91,3 % respectivamente.
Discussão
O uso dos análogos do GnRH em ciclos de FIV tem sido uma prática constante nos diversos protocolos de indução ovariana diminuindo as taxas de cancelamento, aumentando o número de folículos de oócitos, de transferências de embrião e, mais importante, aumentando as taxas de gravidez (Porter et al. 1984 e Abdalla et al. 1990). Entretanto, para se iniciar a indução da superovulação, é fundamental que se confirme antes a sua ação sobre a hipófise.
Para se determinar se a supressão da função hipofisária foi obtida com sucesso (down regulation), após a administração do GnRHa, a medida dos níveis de E2 sérico tem sido utilizada e considerada como padrão ouro, uma vez que reflete a função ovariana direta. A presença de dosagens muito baixas do E2 circulante representa então, a ausência da função ovariana, secundária à supressão da função hipofisária. Outro método diagnóstico que vem sendo utilizado, na grande maioria dos centros (Barash et al. 1998), em associação à dosagem do E2 para confirmar o bloqueio da função hipofisária é a medida da espessura endometrial, realizada através da ultra-sonografia. Como o endométrio responde diretamente à ação estrogênica, a sua espessura irá corresponder diretamente ao “millieu” hormonal circulante. Assim, um endométrio com espessura delgada deve representar níveis baixos de estradiol sérico.
A medida da espessura endometrial representa uma possibilidade de avaliação isolada, tendo como vantagem sua praticidade e o fato de ser um método não invasivo que permite a avaliação da morfologia uterina e ovariana (Sampaio et al. 1991; Nakamura et al. 1996 e Callhaz-Jorge et al. 1995). Os resultados obtidos em nosso estudo demonstram uma co–positividade da medida da espessura endometrial em relação à dosagem sérica de E2 de 93%, demonstrando uma alta sensibilidade deste exame. Este resultado é semelhante aos encontrados por Barash et al. (1998), que encontraram uma sensibilidade de 92,2% utilizando a espessura endometrial ≤ 6 mm. Apesar destes autores terem utilizado valores de estradiol ≤ 55 pg/ml como padrão ouro, estes achados reforçam a possibilidade desta abordagem isolada, tendo como objetivo simplificar os protocolos de FIV (Callhaz-Jorge et al. 1995 e Barash et al. 1998). A avaliação da morfologia ovariana também é importante pois a associação desta com a medida endometrial aumenta a sensibilidade do método (Callhaz-Jorge et al., 1995; Sampaio et al., 1991 e Jenkins et al., 1992).
Em nosso serviço utilizamos somente o protocolo longo para dessensibilização hipofisária, devido aos melhores resultados obtidos, com melhor recrutamento folicular e com taxas de fertilização e gravidez maiores em concordância com a literatura (Tan et al., 1992 e Filicori et al., 1996). A fase do ciclo em que se inicia a administração destes medicamentos varia, na literatura, de acordo com a experiência de cada serviço, sendo que até o momento nenhum estudo demonstrou vantagem em qualquer uma das fases. Nossos resultados demonstraram que, com relação à fase do ciclo, não houve diferença na sensibilidade da medida endometrial se o GnRHa iniciou na fase folicular ou lútea, confirmando com o observado na literatura. Parece existir uma preferência maior em iniciar na fase folicular para se evitar o risco de administrar o análogo do GnRH durante a vigência de uma gestação inicial.
Com relação ao tipo de análogo utilizado, identificamos uma maior sensibilidade quando se usou a goserelina em relação ao acetado de leuprolide, 93,8% e 89,3% respectivamente. Esta diferença pode ser explicada pela maior dosagem utilizada pela goserelina, que poderia induzir a uma ação mais potente sobre os níveis de estradiol e consequentemente sobre o endométrio. Outra explicação para esta diferença pode ser a diferença no número de pacientes nos dois grupos, isto é, 212 pacientes fizeram uso de goserelina e 56 fizeram uso de acetato de leuprolide. Em conclusão, a medida da espessura endometrial apresenta uma forte correlação positiva com os níveis séricos de estradiol, para confirmar a supressão da função hipofisária, induzida pelo uso de análogos de GnRH, em ciclos de FIY. Demostra uma elevada sensibilidade e, consequentemente segurança para ser utilizada como método diagnóstico isolado. É importante ressaltar que em caso de dúvida ao ultra-som, deve-se proceder a dosagem dos níveis séricos de E2 para confirmação.
Steptoe PC, Edward RG. Birth after the reimplantation of human embryo. Lancet 1978; 2:366.
Tan SL. Simplifying in vitro fertilization therapy. Curr. Opino Obstet. Gynecol., 1994; 6: 111-4.