JBRA Assist. Reprod. 1999;03(03):29-32
ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.1999.3.3.06
Definição : Não há consenso
Habitualmente, a má respondedora pode ser definida como aquela que em ciclo anterior, no dia da administração de HCG, apresentou um número de folículos (≥ 16mm) ou óvulos ≤ 3 e/ou um nível de estradiol plasmático = 500 pg/ml.
Incidência
A resposta ovariana possui incidência entre 9 a 24% das estimulações ovarianas, sendo um dos problemas cujo tratamento é limitado (Keay et al., 1997). A resposta ovariana baixa está ligada a idade da mulher.
Testes preditivos da reserva ovariana
1. FSH.
Em linhas gerais, diversos trabalhos têm demonstrado a importância da determinação dos níveis de FSH no 3º dia do ciclo menstrual, para selecionar as pacientes com baixa probabilidade de obter gestação após estimulação ovariana, e subsequente aplicação das técnicas de reprodução assistida. Scott et al. (1989) observaram que um nível de FSH baixo (≤ 15 mUI/ml), moderado (15 até 24.9 mUI.ml) ou elevado (≥ 25 mUI/ml) poderia estar associado com taxa decrescente de gestação (17%, 9.3%, 3.6%; p< 0.01). Por outro lado, seria conveniente observar que a medida do FSH no 3º dia, possui uma importante variabilidade interciclo. Além disso, observou-se que pacientes com variações importantes interciclos nas medidas de FSH possuem pobre resposta para as gonadotrofinas independente do valor basal atual Scott et al. (1990) e Lashen et al. (1999) referiram que pacientes má respondedoras porém com FSH normal, conseguem taxas de gestações idênticas daquelas obtidas nas pacientes normorespondedoras.
2. Teste do clomifeno.
O teste de Navot continua sendo empregado como teste de reserva ovariana. O teste do clomifeno anormal pode ser definido por valores de FSH maiores que 12 mUI/ml do 9º ao 12º dia após a estimulação com citrato de clomifeno (100 mg do 5º ao 9º dia do ciclo menstrual). Tanbo et al. (1992) referiram acuracidade do teste de 85% para predizer a resposta ovariana pobre para estimulação ovariana prévia a um programa de FIV.
3. Estradiol.
A avaliação do estradiol no dia 3 do ciclo menstrual independente dos níveis de FSH pode definir uma população com risco de cancelamento e baixa performance num programa de FIV (Smotrich et al., 1995). Dessa forma, pacientes com níveis de estradiol = 80 pg/ml obtidos no 3º dia de um ciclo anterior ao programa de FIV apresentaram taxa de cancelamento aumentada (18.5%) e taxa de gravidez inferior por ciclo iniciado (14.8%) as observadas com pacientes com níveis de estradiol no 3º < 80 pg/ml (0.4% e 38.9%, respectivamente).
4. Inibina-B.
Seifer et al. (1997) compararam pacientes com níveis baixos (˂ 45 pg/ml) de inibi na B (grupo I) no 3º dia do ciclo menstrual em relação aquelas com níveis ≥ 45 pg/ml (grupo II), observando-se no grupo I quando comparado ao grupo II, um maior consumo de gonadotrofinas (62.1 ± 3.9 ampolas versus 42.8 ± 1.5), uma menor taxa de gravidez (7% versus 26%), e uma maior taxa de cancelamento (19% versus 3%).
4. Relação FSH/LH.
A relação FSHILH pode ser uma marca para ser usada na avaliação da reserva ovariana. Mukherjee et al. (1996) compararam pacientes com relação FSHILH > 3.6 (grupo I) com aquelas cuja relação FSHILH foi < 3.6 (grupo II). Os dados mostraram que pacientes do grupo I apresentaram níveis baixos de estradiol no dia 8 da estimulação (97 ± 18 pg/ml) quando correlacionadas com as do grupo II (319 ± 36 pg/ml). Da mesma forma, poucos folículos > 15 mm (grupo I = 1.3 ± 0.5 versus grupo II = 17.1 ± 1.0) e maior incidência de cancelamento.
5. Técnicas com imagem
Técnicas de imagem poderiam aj udar a previsão de pacientes má respondedoras porém com teste funcionais de reserva ovariana normais. A medida do volume ovariano (Lass et al., 1997), a contagem dos folículos antrais (Pellicer et al., 1998) e a medida do fluxo sanguíneo do estroma por Doppler colorida parecem promissores (Engmann et al., 1999).A despeito da val idade de todos os testes, ainda permanece um número significante de pacientes com teste normais de reserva ovariana que apresentam resposta pobre ‘a estimulação ovariana. Em conclusão, nenhum teste ou dosagem hormonal apresenta uma acuracidade precisa na identificação da reserva ovanana.
Protocolos de tratamento
1. Variações do dia e dose das gonadotrofinas.
O uso de gonadotrofinas em doses aumentadas constituem-se numa das mais comuns tentativas de solucionar o problema da ausência da resposta ovariana adequada. Os trabalhos mostraram variações importantes e aspectos ainda não esclarecidos. Hofmann et al. (1989) e Hugues and Durnerin, (1998) e em pacientes com ciclos prévios de pobre resposta ovariana com doses de FSH 300 UI/dia, aumentaram a dose de gonadotrofinas para 450 UI/dia, fato que resultou em diminuição das taxas de cancelamento e aumento das taxas de gravidez quando relacionada com os ciclos anteriores. Por outro lado, Karande et al. (1990) realizou similar aumento nas doses de gonadotrofinas (300 UI para 450 UI) em população com resposta anterior pobre, entretanto a estimulação foi executada no 1º ou 2º dia do ciclo menstrual em vez do 3º dia (ciclo anterior). Os autores não observaram melhora na resposta ovariana, assim como nas taxas de gravidez.
2. Protocolo longo clássico com análogos GnRH (2ª fase).
Os análogos de GnRH são empregados desde longa data em associação com as gonadotrofinas para facilitar o processo de estimulação ovariana em pacientes má respondedoras (Belaisch-Allart et al., 1989). Os resultados são variáveis, Land et al. (1996) estudaram uma população (n= 126) que em ciclo prévio obtiveram < 5 folículos dominantes no dia do HeG. As doses de gonadotrofinas foram aumentadas para 6 ampolas diárias. Observou um aumento do número de folículos e óvulos obtidos, entretanto, a taxa de gravidez foi de apenas 3.2%. Entretanto, Feldberg et al. (1994) analisando uma população com dois ciclos anteriores cancelados por falta de resposta ovariana e FSH no 3º dia > 15 mUI/ml, observaram um aumento do número de folículos e oócitos, assim como taxa de gravidez por transferência de 28.1% e a taxa de implantação 9.1%.
3. Variações atuais com análogos de GnRH-a.
a. Microdoses de GnRH-a.O pré-tratamento com pílula seguido de microdoses de GnRH-a (ciclo dia 2: acetato de leuprolide 20 μg 2x dia) e gonadotrofinas (ciclo dia 4: 300 UI/dia).
b. Parada precoce do análogo.
Início do análogo de GnRH na 2ª fase do ciclo com parada quando do início da menstruação. Faber et al. (1994) acreditam que esse protocolo pode aumentar a resposta ovariana sem perder os benefícios do bloqueio, um total de 182 pacientes com resposta ovariana baixa foram submetidas a 224 ciclos de FIV. Somente uma paciente apresentou descarga endógena de LH. As taxas de gestação clínica por transferência e implantação foram de 24% e 9%, respectivamente. Por outro lado, a taxa de cancelamento foi de 12.5%. Karande et al. (1999) avaliaram esse mesmo protocolo, observando 31.6% de cancelamento, nenhuma paciente teve descarga endógena. A taxa de gestação por ciclo iniciado foi de 19.5% e por coleta de 31.4%. O motivo pelo qual a parada precoce do análogo favorece a resposta ovariana é desconhecido. Teoricamente, o acetato de leuprolide poderia ter uma ação direta no ovário, a redução da dose e sua parada favoreceriam a resposta ovariana (Kowalik et al., 1998). A contínua supressão da descarga endógena de LH alguns dias após a parada de análogos também já foi relatada por Sungurtekin e James (1995), sendo descrita ausência de LH plasmático até 7 dias.
4. Protocolo curto (“flare-up”).
Ainda permanece discutível, o uso de análogos de GnRH durante o início do ciclo menstrual tentanto potenciar a ação das gonadotrofinas exógenas pelo efeito “f1are-up” em pacientes má respondedoras.Howles et al. (1989) analisando uma população que em ciclo anterior apresentou pobre resposta ovariana, sendo então submetida ao esquema “flare-up”, não sendo observados cancelamento de ciclos e obtendose uma excelente taxa de gestação (42.8%), entretanto o número de casos foi pequeno (n=7). Por outro lado, Karande et al. (1997) estudando a estimulação ovariana com o esquema curto, em uma população (n=80) com níveis elevados de FSH no 3º dia do ciclo menstrual, observaram uma taxa de cancelamento de 23.8%, com ausência de aumento das taxas de implantação (3.5%) e de gestação (11.5%).
5. Citrato de clomifeno.
Limitado sucesso pode ser obtido com essa modalidade de tratamento apesar do baixo custo dos medicamentos (Awonuga et al., 1997).
6. Ciclo natural.
O emprego de ciclo natural poderia ser empregado em vez do estimulado em pacientes má respondedoras. Bassil et al. (1999) analisaram 11 pacientes cujas punções foram canceladas ou que falharam em engravidar por resposta ovariana pobre. Os dados de 16 ciclos naturais foram comparados com os ciclos estimulados prévios (n=25). Os oócitos foram obtidos em 81.3% (13 dos 16 ciclos naturais) versus 52% ciclos estimulados (13 dos 25 ciclos estimulados). Os oócitos em metáfase II fertilizaram 78.6% nos ciclos naturais e 66% nos ciclos estimulados. Por outro lado, foram usados em média 51.5 ± 25 ampolas de gonadotrofinas. A taxa de gestação por ciclo natural iniciado foi de 18.8% comparado com 0% nos ciclos estimulados. Os autores acreditam que o ciclo natural deveria ser proposto para as pacientes que falharam após duas tentativas de estimulação ovariana com os protocolos clássicos.
7. Uso de antioxidantes (L-arginina).
A importância do oxido nitroso tem sido reconhecida em vários processos biológicos de modulação intra e intercelulares, inclusive na fisiologia ovariana (Anteby et al., 1996). In vivo, o oxido nitroso é formado da L-arginina. Battaglia et al. (1999) estudaram de forma prospectiva e randomizada, o uso de L-arginina para melhorar a estimulação com gonadotrofinas em mulheres com pobre resposta ovariana (todas com FSH, estradiol e relação FSH/LH acima do nível considerado normal). Um total de 34 pacientes foram submetidas ‘a FIV após uma estimulação do tipo “flare-up”, sendo que 17 pacientes usaram GnRH-a (triptorelina 0.1 mg subcutâneo por dia desde o Iº dia menstrual) + gonadotrofinas (450 UI por dia desde o 3º dia do ciclo menstrual). Por outro lado, 17 pacientes empregaram o mesmo esquema, porém com a adição de L-arginina (dose = 16g via oral por dia, desde o início do GnRH-a, ou seja 1º dia menstrual). No grupo tratado observouse uma menor taxa de cancelamento, aumento do número de oócitos coletados e embriões transferidos. Um aumento do fluxo sanguíneo através do Doppler foi identificado nas artérias uterinas e perifoliculares ovarianas. A L-arginina poderia ser fator importante para potenciar a resposta ovariana para as gonadotrofinas em pacientes com resposta ovariana pobre.
8. Encaminhar para o programa de doação de óvulos.