JBRA Assist. Reprod. 2000;04(03):124-128
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.2000.4.3.05
Resumo
Endometriose é uma patologia comum, definida como crescimento endometrial for a da cavidade uterina que, algumas vezes, causa uma série de queixas ginecológicas como: dispareunia, dismenorréia e dor pélvica. A teoria que esse tecido ectópico seria resultado de um fluxo retrógrado através das trompas, durante o período menstrual foi relatado em 1927. Embora esse retluxo ocorra em 90% das mulheres, somente I a 5% desenvolveram a doença. Isso sugere a atuação de outro (s) fator (es) que determine (m) a suscetibilidade de uma paciente à implantação e crescimento desse tecido ectópico. Um recente estudo, prospectivo controlado, mostrou que a prevalência de endometriose em pacientes inférteis é de 38% comparado a somente 5% em pacientes férteis. Quando aendometriose causa uma alteração estrutural na anatomia feminina não se tem dúvida que ela funciona como um fator de infertilidade. No caso de endometriose mínima/leve o consenso é que ela não seja a causa, e, sim, no máximo, um fator dentro de uma patologia multifatorial. Alterações na foliculogênese, disfunção ovulatória, defeito na fase lútea, aceleração no transporte do óvulo, fagocitose espermática, endométrio inadequado são possíveis mecanismos que podem estar afetando as pacientes com essa patologia.
Unitermos: endometriose, infertilidade
Abstract
Endometriosis is a common disease defined as the growth of endometrial tissue outside the cavity. Often results in a vast array of gynaecological problems: dyspareunia, dysmenhorea and pelvic pain. In 1927, the theory that endometriosis is due to the implantation of the retrograde endometrium, seeded in the peritoneal cavity by means of retrograde menstruation was published. This retrograde menstruation occurs in 90% of women; however, only 1% - 5% develops endometriosis. This suggests that other factor (s) determine the susceptibility of an individual to implantation and growth of this tissue, example, genetic susceptibility. A recent controlled prospective study, reported a prevalence of 38% in infertile women and 5% in others. When endometriosis causes structural damage an effect on fertility is obvious. It is widely accepted that minimal to mild endometriosis is associated with subfertility. There is growing consensus that the endometriosis is not the cause of infertility or at least the cause is multifactorial, and many possibilities have been suggested: ranging from altered folliculogenesis, ovulatory dysfunction, luteal phase defect, accelerated ovum transport, sperm phagocytosis impaired fertilization and defective implantation.
Key Words: endometriosis, infertility
Introdução
A endometriose é uma das patologias ginecológicas benignas mais comuns, que afeta de 10 a 25% de todas as mulheres em idade reprodutiva podendo acometer a fertilidade feminina, além de causar vários sintomas como a dispareunia, dismenorréia e dor pélvica (Strathy et al, 1982).
Várias são as teorias que tentam explicar o fenômeno endometriose. Hoje, a mais aceita é a regurgitação endometrial durante o período menstrual, que se sustenta basicamente na observação do fluxo retrógrado de fragmentos endometriais, através das trompas, durante esse período (Sampson, 1927). Apesar de mais aceita, essa teoria não consegue explicar, por exemplo, porque somente algumas mulheres desenvolvem a doença, já que a regurgitação é observada em aproximadamente 90% das mulheres submetidas à videolaparoscopia durante o período menstrual. Somente 1 a 5% das mulheres com regurgitação desenvolverão a doença; 30% apresentarão um quadro de infertilidade e em apenas 10% se observará sintomatologia.
Por algum motivo, em algumas mulheres, as células endometriais que alcançam a cavidade pélvica e ou abdominal possuem a capacidade de adesão. Isso sugere que existem fatores que determinam susceptibilidade a implantação e ao crescimento desse tecido ectópico, como um fator, alterações no fluxo menstrual, diferenças no envolvimento peritoneal, alterações na tolerância imunológica, raça, exposição aos esteróides ovarianos e infertilidade. Alguns autores acreditam numa doença estrogênio dependente e na existência de um componente genético poligênico/multifatorial (Simpson et al., 1980).
Componente estrogênio dependente
Em um estudo prospectivo, 20% das mulheres submetidas a esterilização tubárica por videolaparoscopia apresentam focos endometrióticos, sendo que naquelas com menor número de gestações e maior intervalo entre elas, observou-se maior incidência (Moen & Magnus, 1993). Por isso um dos tratamentos propostos é a administração de medicamentos que diminuam os hormônios esteróides, afetando assim a fertilidade.
Desde 1940 algumas publicações relatam a participação de um componente genético relacionado a endometriose. Em 1980, Simpson et al, conduziram o primeiro estudo genético. Cento e vinte três mulheres foram identificadas com endometriose por análises histológicas em materiais colhidos de seus peritônios. Dessas, 8, 1% tinham mães também afetadas pela doença. De dois casos de gêmeas monozigóticas, em um dos casos ambas apresentavam a doença. Observou-se que quanto maior a severidade da doença maior a chance de se encontrar a patologia em parentes de primeiro grau. Estudos subseqüentes, realizados em todo o mundo, reafirmaram essa observação. Dos 491 membros da sociedade de endometriose dos Estados Unidos, 18 % de suas pacientes reportaram história positiva para endometriose em parentes de primeiro grau, 93% parentes de linhagem materna. O risco aumentado em parentes de primeiro grau geralmente está relacionado à um fator genético poligênico/multifatorial, pois um parente de primeiro grau tem maior número de genes semelhantes tendo maior chance de ser afetado que a população em geral. Além disso a incidência, assim como a severidade da doença ascendem com o aumento da família.
Lesões Peritoniais
Endometriose peritoneal pode ter vários aspectos visuais sendo classificadas em lesões recentes, avançadas e tardias. As lesões recentes, consideradas mais ativas, tem coloração vinho-avermelhada, contém estroma e glândulas sem fibrose e intensa vascularização ao seu redor, por isso são mais severas. As formas mais graves se apresentam, histologicamente, com grande infiltrado tecidual, queixando a paciente de dor abdominal intensa (Koninckx et al., 1991). As lesões avançadas se caracterizam por um aspecto azul-escuro, menor concentração glandular e estromal e menor atividade.
Obtenção e manutenção da vascularização
A endometriose é uma patologia que causa uma resposta intlamatória a nível peritoneal e sistêmica. Sabe-se que no tluido peritoneal das pacientes com endometriose pélvica ocorre uma maior atividade angiogênica devido ao aumento no número de macrófagos que produzem muitas substâncias, como os VEGFs (fator de crescimento vascular endotelial), que aumentam esta angiogênese favorecendo a instalação e manutenção do endométrio ectópico, além de induzirem a permeabilidade vascular.
No tecido endometrial eutópico, o fator VEGF-A, foi inicialmente encontrado na fase proliferativa, tanto no lúmen glandular como no estroma. Em 1998, Donnez et al. mostraram que o fator VEGF-A, em mul heres com endometriose também estava presente na fase secretória porém com níveis bastante elevados. Com isso, o fluxo retrógrado, atingindo a cavidade abdominal, estimularia a formação de novos vasos favorecendo sua instalação e manutenção. Observou-se que a expressão do fator VEGF-A varia de acordo com a lesão, sendo encontrado, significativamente, nas lesões vermelho-vinhosas. Esta expressão, semelhante a do endométrio eutópico é um forte argumento para se crer que estas lesões são as mais recentes, além de realmente virem do refluxo do endométrio pelas trompas.
Outras substâncias presentes no tluido peritoneal de pacientes com endometriose também produzidas pelos macrófagos, são as interleucinas, IL-1, IL-6, IL-8 e os fatores de crescimento, ambos favorecendo a proliferação celular e participando da reparação e neovascularização (Oral et al., 1996).
Além disso, a IL-1 estimula a síntese de prostaglandinas que parece estar com sua concentração aumentada,que por sua vez, podem estimular a proliferação de fibroblastos e depósitos de colágeno, favorecendo a formação de aderências.
Aumentada, também, se encontra a concentração de intercellular adhesion moleculel (ICAM-1) e do IGFBPI (insulin Iike growth factor binding protein-1). Não se sabe se essa liberacão aumentada, no caso da ICAM-1, é característica das células que compõe o tecido endometriótico avancado ou se deve ao processo inflamatório. Quanto ao IGFBP-1, já que se une a uma substância do estroma endometrial, há a possibilidade de estar participando no processo de implantação do endométrio ectópico atuando através de um mecanismo autócrino modificando o comportamento dos implantes (Taskin et al., 1996).
Participacão do endométrio ectópico
Em relação ao endométrio ectópico, ele não sofre as mudanças cíclicas características do eutópico. Isso se deve a diferença de receptores aos hormônios esteróides em suas células. As células do endométrio de mulheres com endometriose possuem a enzima aromatase tanto no eutópico quanto no ectópico, tendo ambos a capacidade de produzir estrogênio, ao contrário das células do endométrio das pacientes sem endometriose. Essa produção junto com mecanismos parácrinos e ou autócrinos podem estar facilitando a implantação assim como o crescimento posterior do endométrio ectópico. Existem, também, diferenças quanto a produção e regulação das citocinas nestas células.
Endometriose e infertilidade
Quando a endometriose causa uma alteração estrutural na pelve feminina, não se tem dúvida, que atua como um fator de infertilidade. Os resultados relatados de taxas acumulativas de gestações entre mulheres tratadas e não tratadas, em estádio severo, suportam uma relação causa efeito. Quanto a endometriose mínima/leve, os trabalhos são contraditórios e os estudos experimentais não confirmam essa relação.
Recentemente, autores afirmam que ela não seria a causa,e sim, no máximo, um dos fatores dentro de uma patologia multifatorial.
Mulheres inférteis apresentam uma alta incidência de endometriose quando comparadas a um grupo de pacientes férteis. A prevalência de endometriose encontrada em videolaparoscopias em pacientes inférteis varia de 21 % a 47% comparando a menos de 5% em pacientes férteis (Strathy et al., 1982). Em 1990, autores relataram achados de endometriose microscópica em biópsias de peritoneos normais de pacientes com infertilidade sem causa aparente(ISCA). Em 1985, Perperel & Mc B rain relataram que em 20% das pacientes com ISCA submetidas a videolaparoscopia sem achados positivos no primeiro procedimento, após dois anos ou mais, já apresentavam focos macroscópicos da doença. Assim, acredita-se que a endometriose e ISCA possam ter uma relação importante.
Os primeiros autores a publicar os resultados de fertilização in vitro (FIV) em mulheres com endometriose foram Mahadevan et al. (1983) mostrando uma taxa de gravidez inferior à de pacientes inférteis sem endometriose semelhante ao encontrado por Arici et al. (1996).
Estudos comparando a fecundidade de mulheres com e sem endometriose que participaram de inseminações heterólogas, com sêmen de doadores, observaram taxas reduzidas de concepção nas pacientes com esta patologia. Um registro francês, que avaliou 77.000 casos de FIV em pacientes com endometriose, observou uma taxa de gravidez similar de 18,5% em ambos os casos (FIVNAT, 1993), o mesmo relatado por Dmowski et al. (1995).
Esses resultados controversos podem refletir a ausência de trabalhos prospectivos, randomizados e duplo-cegos, necessários para a correta relação da patologia com a infertilidade.
Há autores que acreditam e tentam provar a ação deletéria da endometriose sobre a fecundidade e miram-se nos efeitos do microambiente no endométrio e na qualidade oocitária.
Qualidade oocitária
A habilidade de fertilização dos oócitos de mulheres com endometriose vem sendo estudada comparando-se os resultados obtidos com aqueles de oócitos de pacientes submetidas a fertilização in vitro por fator tubário. Em todos os estudos, os ciclos estimulados foram separados dos naturais devido a alteração pitui tári a-ovariana originada pela endometriose e presente nas pacientes submetidas à estimulação gonadotrófica. Em 1997, Cahill et al apresentaram evidências que a subfertilidade associada à endometriose fazia parte de uma desordem no funcionamento pituitário ovariano e que esta desordem, inicialmente, seria ovarina e, posteriormente, acometeria a glândula pituitária. A grande maioria dos estudos com significância estatística, comprovou uma diminuição na fertilização e na taxa de clivagem dos oócitos de mulheres com endometriose, sendo os ciclos estimulados ou não, embora não se tenha observado essas reduções quando se empregou a injeção intracitoplástica de espermatozóides (ICSI).
Cogitou-se a possibilidade de uma influência da distorção anatômica na responsividade ovariana já que os estudos com pacientes com endometriose severa apresentaram menos número de folículos e menor fertilização.
Em 1990, Damewood et al. relataram os efeitos do soro de mulheres com endometriose sobre o desenvolvimento de embriões de ratos. O efeito tóxico observado correlacionouse com o estádio da endometriose, diminuindo após o tratamento químico ou cirúrgico. Acredita-se que, em humanos, esse efeito prejudicial não se deve a endometriose em si, mas à infertilidade associada a essa patologia. Em 1997, Remohi et al. mostraram que os resultados de mulheres com endometriose, incluídas em um programa de doação de oócitos devido a baixa resposta à estimulação ovariana em ciclos prévios de FIV, eram similares aos resultados quando as receptoras eram mulheres sem endometriose, porém também com baixa resposta à estimulação por menopausa precoce ou falhas prévias em ciclos anteriores de FIY. Quando se comparou os resultados de implantação de mulheres sem endometriose que receberam oócitos doados de pacientes com endometriose com os resultados de pacientes, também sem endometriose, mas receptoras de oócitos de pacientes sem endometriose, as taxas do primeiro grupo foram inferiores. Sung et al.,(1997) não encontraram os mesmos resultados. Alguns acreditam que os oócitos de pacientes com endometriose apresentam uma alteração na qualidade, alterando a esteroidogênese e a foliculogênese. Em pacientes com endometriose mínima foi descrito que o tamanho do diâmetro folicular no dia do pico de LH é menor que o nível de estradiol, tanto na fase pré ovulatória quanto após o pico de LH e que a fase folicular se apresentou significativamente prolongada (Cahill et al.,1997). Isso sugere uma maturação possivelmente inadequada, refletindo uma luteinização e produção de progesterona inapropriada e uma formação de embriões defeituosos conforme observado em 1995 por Brizek et al. Esses autores descreveram um aumento no número de anomalias fenotípicas nos primeiros dias de desenvolvimento embrionário em mulheres com endometriose. Reafirmando essa alteração na esteroidogênese, trabalhos mostraram que quando se utilizou danazol prévio à indução, essa disfunção ovulatória foi corrigida, sugerindo uma possível anomalia no mecanismo de regulação no eixo hipotálamo-hipófiseovário. Harlow et al. (1996) encontraram uma maior atividade da enzima aromatase, assim como uma produção menor de progesterona em células granulosa-1 uteínicas. Essa esteroidogênese alterada poderia afetar, simultaneamente, a formação e a função do corpo lúteo.
Essa alteração na qualidade oocitária, levando à embriões afetados, justificaria, em parte, um prognóstico pior para as mulheres com endometriose.
Endométrio
Em relação ao endométrio, a endometriose não teria nenhuma ação, ou, se presente, o tratamento da infertilidade pela FIV ou ICSI seriam eficazes. As taxas de implantação e gravidez são iguais às de mulheres sem endometriose quando recebem oócitos saudáveis. Para averiguar se realmente haveria uma adequação do endométrico de pacientes com endometriose, quando se utilizava uma técnica de reprodução assistida, os chamados pinopódios eram estudados. Essas estruturas, são considerados os mais importantes marcados morfológicos na receptividade uterina. São formações saculares que, idealmente, aparecem no ápice das células epiteliais do endométrio em torno do vigésimo dia do ciclo menstrual, persistindo por 24-48 horas. No entanto, após um estudo prospectivo, não se encontrou diferença entre os grupos, o que sugere uma adequação endometrial (Remohi et al., 1997)
Implantação
Para que o endométrio receba o embrião, há a necessidade de uma interação entre ambos num determinado momento. Nesse processo, ocorre a participação de substâncias chamadas integrinas. Algumas estão presentes somente na hora da possível janela de implantação, como a alfa(v)beta3. Em mulheres com endometriose, demonstrou-se uma expressão defeituosa dessa integrina, embora esse achado seja controverso. Quando se tratou a endometriose com análogos de GnRH e ablação dos Implantes peritoniais com laser, notouse, no entanto, que sua expressão se recuperou. Atualmente sabe-se que a regulação dessa integrinas se deve a muitas citocinas, fatores de crescimento e à esteróides sexuais e que na endometriose esses fatores de crescimento encontram-se muito aumentados (Hii et al., 1998).
Apoptose
Sabe-se que a morte celular controlada, apoptose, existe no ovário tanto em ciclos naturais quanto nos induzidos. Em 1998, Nakahara et al. encontraram uma relação entre os resultados reprodutivos satisfatórios e um número menor de corpo apoptóticos dentro dos folículos aspirados. Descreveram também uma incidência aumentada de corpos apoptóticos em células da granulosa de mulheres com endometriose. Quanto mais avançada a patologia maior a incidência, afetando a qualidade oocitária dessas pacientes. Recentemente foi descrito que, no tecido ovariano a apoptose está presente em todo o ciclo menstrual devido a supressão do gen bcl-2, um proto-oncogen que codifica uma proteína intracelular que pode proteger as células da apoptose.
Abortamento e endometriose
Alguns trabalhos não encontraram uma taxa maior de abortamento espontâneo em mulheres com endometriose.
É importante salientar que a maioria dos trabalhos não citam se houve algum tratamento cirúrgico nas lesões endometrióticas, já que alguns estudos mostram melhora significativa do prognóstico quando se realiza a excisão cirúrgica das mesmas.
Alguns autores, no entanto, encontraram uma correlação negativa entre o estádio da doença e o risco de abortamento espontâneo sendo a maior taxa na endometriose mínima/leve (Wheeler et al., 1983).
LUF
Em relação a síndrome do folículo luteinizado não rôto (LUF) a associação com endometriose é bastante controversa. Em 1978, (Brosens et al.) um trabalho apresentou uma frequência dez vezes maior de LUF em pacientes com endometriose.
Útero
Umadas diferenças entre as pacientes com e sem endometriose é a atividade subendometrial durante o ciclo menstrual. Durante o ciclo normal, as contrações subendometriais aparecem com direção retrógrada, ou seja, em direção oposta ao orifício cervical se invertendo durante a menstruação. Em 1990, Devries et al, encontraram, utilizando uma sonda vaginal, movimentos disperistálticos no útero de mulheres com endometriose, comprometendo o transporte dos espermatozóides e contribuindo para a subfertilidade. Também observou-se um aumento nas contrações. Como essas ondas, ao aproximar da menstruação, persistiam com direção disperistálticos, isso poderia aumentar o volume retrógrado assim como aumentar a chance de gravidez ectópica. Recentemente, esses achados foram confirmados.
As prostaglandinas, possivelmente aumentadas na endometriose, agindo também sobre o músculo liso, poderiam estar atuando negativamente tanto na trompa como no útero, fazendo com que o embrião chegasse precocemente ao útero.
Discussão
A endometriose, depois da miomatose, é a segunda enfermidade benigna, mais comum na mulher em idade reprodutiva.
Seu tratamento é influenciado por vários fatores como idade, desejo de gestação, gravidade da sintomatologia, estadio da doença, achados laparoscópicos e resposta à tratamentos prévios.
No casal infértil, um conceito básico é individualizar cada caso, levando em consideração a idade, sintomalogia e desejo da paciente.
Paciente jovem, com queixa de infertilidade, devemos em primeiro lugar confirmá-la e, durante a anamnese, valorizar a sintomatologia e sua relação com endometriose.
Os achados ecográficos são de grande valia. Na paciente assintomática, sem achados ecográficos compatíveis com endometriose, seguir normalmente a propendêutica para infertilidade. Se sintomatologia severa, independente dos achados ecográficos e associado com desejo de engravidar, indicamos uma videolaparoscopia diagnostica, sempre dos princípios da microcirurgia. O tratamento médico geralmente melhora a sintomatologia (que retorna em 30%-60%) dos casos em um ano, mas não cura a patologia e necessita de no mínimo 3-6 meses, não podendo o casal engravidar nesse período. Pode-se, também, utilizá-lo no período préoperatório para tratar as lesões microscópicas.
Desejando engravidar, imediatamente após o procedimento cirúrgico passamos para uma técnica de reprodução assistida (TRA). Se o casal optar por tentar uma gestação espontânea, devemos aguardar no máximo seis meses. Na ausência de gravidez indica-se FIV ou ICSI.
Na paciente assintomática e jovem, com achado ecográfico compatível com cisto endometriótico (endometrioma), podese optar por uma conduta expectante e/ou medicamentosa, repetindo a ecografia após três meses. No entanto, podemos indicar TRA, dependendo do desejo da paciente. No caso da conduta expectante e/ou medicamentosa, poderíamos indicar um procedimento cirúrgico ou TRA se a paciente desejar engravidar rapidamente (Sung et al., 1997).
Nas pacientes acima de 35 anos indica-se TRA. Se falhas repetidas, dependendo da qualidade oocitária e da taxa de fecundação, indica-se cirurgia ou doação de óvulos.
Nas pacientes que nos chegam com um procedimento cirúrgico prévio, independente do estádio, não indicamos nova intervenção cirúrgica, pois acreditamos que podemos piorar ainda mais o potencial reprodutivo da paciente além de não reduzir a progressão da doença.
Às pacientes estádios I-II não nos parece indicado o tratamento médico devido à alta taxa de remissão espontânea e aos resultados semelhantes quando se compara à utilização de placebo ou conduta expectante. Entretanto, quando utilizado, deve-se aguardar no máximo 6 meses, pois estas pacientes tem uma fecundidade de 10%-60% em um ano. Após esse período, dependendo da idade e do desejo da paciente, já está indicada uma TRA. Com relação infertilidade e endometriose estadios I/II, apesar de parecer estreita, não se confirmou, também, não indicamos o tratamento cirúrgico. Já nas pacientes III/IV, como não atingem taxas de fecundidade de 4%-5% ao ano, passamos direto para as TRA.
Devemos sempre nos questionar sobre o melhor tratamento para endometriose quando lidamos com casais inférteis. O desgaste é um dos piores fatores contra o manuseio e os resultados dessas pacientes.