JBRA Assist. Reprod. 2001;05(01):27-29
ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2001.5.1.06
Profert - Programa de Reprodução Assistida
Resumo
O autor faz uma revisão abordando os efeitos da utilização da progesterona intravaginal sobre o endométrio. Essa via de administração é capaz de promover um endométrio secretor adequado, mesmo que os níveis séricos de progesterona sejam inferiores àqueles observados após injeção intramuscular; tal fato pode ser explicado pelo efeito da passagem inicial pelo útero. O autor conclui que a via intravaginal é eficaz e segura para a suplementação da fase lútea em ciclos induzidos para reprodução assistida, observando a comodidade do gel de progesterona de liberação sustentada, que pode ser administrado através de uma única aplicação diária.
Unitermos: progesterona intravaginal, endométrio, efeito da passagem inicial pelo útero
Abstract
The author reviews the effects of intravaginal progesterone on the endometrium. Vaginally administered progesterone achieves adequate endometrial secretory transformation, despite serum progesterone levels lower than those observed after intramuscular administration; this fact can be explained by the first uterine pass effect. The author concludes that intravaginal route of administration is safe and effective for support of the luteal phase in assisted reproductive techniques, and observes that the sustained-release vaginal gel of progesterone has the advantage of being administered as a once daily application.
Key words: intravaginal progesterone, endometrium, first uterine pass effect
Inrodução
Os esquemas de indução ovulatória para as técnicas de reprodução assistida (TRA), em particular quando são utilizados os análogos do hormônio liberador das gonadotropinas, requerem a suplementação com progesterona na segunda fase do ciclo. Nessas técnicas, a progesterona natural é a indicação absoluta, em detrimento dos compostos sintéticos, em virtude dos possíveis efeitos deletérios ao embrião que estes últimos podem determinar. Além disso, nota-se, atualmente, uma tendência para o emprego do hormônio natural nos esquemas de reposição hormonal em mulheres menopausadas ou com amenorréia secundária (de Ziegler et al ., 1999; Warren et al., 1999). Os progestágenos sintéticos, utilizados para reposição hormonal, podem, ao menos em parte, prejudicar os efeitos benéficos dos estrogênios no sistema cárdio-vascular e no metabolismo lipoproteico, fato que não se observa com o hormônio natural (Levy et al., 1999). A progesterona natural, embora seja absorvida quando administrada oralmente, é metabolizada na sua primeira passagem hepática em mais de 90% (Warren e Shantha, 1999). Esse fato limita o emprego por via oral na suplementação da fase lútea, embora o desenvolvimento da progesterona natural micronizada em cápsulas, tenha permitido a obtenção de um endométrio com padrão secretor satisfatório (Pouly et al., 1996). A via parenteral, através da administração intramuscular de progesterona oleosa, é eficiente e muito utilizada. O desconforto e a dor provocados pela injeção intramuscular, porém, limitam sua utilização em tratamentos mais prolongados. A via intravaginal, outra forma de administração, durante muito tempo foi vista com reservas, devido aos baixos níveis séricos de progesterona que resultavam dessa modalidade de utilização. Partia-se, pois, do princípio que a determinação dos níveis sanguíneos dos hormônios seria uma forma eficaz de avaliar suas ações nos órgãos-alvo. Entretanto, o emprego da progesterona por via intravaginal nos esquemas para TRA, vem evidenciando uma situação diferente. Isso porque, com essa via de utilização, consegue-se uma ótima atividade progestacional no endométrio, embora as concentrações séricas de progesterona se mostrem abaixo dos níveis obtidos quando se utiliza o hormônio por via parenteral. A administração vaginal de progesterona é, no mínimo, tão eficaz quanto a parenteral para promover receptividade endometrial e manutenção da gravidez (Gibbons et al., 1998). Na terapia de reposição hormonal para mulheres menopausadas que não tenham útero, o uso da progesterona vaginal mostra-se igualmente eficiente para impedir a excessiva proliferação endometrial determinada pelos estrogênios (de Ziegler e Fanchin, 2000).
Recentemente, foram desenvolvidos anéis vaginais de progesterona para contracepção em mulheres lactantes, com grande eficácia (Massai et al ., 2000). Tais fatos sugerem que exista uma via preferencial, na passagem das drogas, da vagina para o útero, a ponto de Cicinelli e de Ziegler (1999) fazerem referência a um sistema porta funcional, direcionado da vagina para o útero.
O efeito da passagem inicial pelo útero
As evidências de uma distribuição preferencial para o útero da progesterona administrada por via vaginal, levaram de Ziegler (1995) a falar de "efeito da passagem inicial pelo útero". Como já referido, as bases de tais evidências são representadas pelo padrão secretório completo observado no endométrio, em nítido contraste com os baixos níveis séricos de progesterona (Fanchin et al., 1997). O primeiro relato de que a administração de progesterona por via vaginal é capaz de promover concentrações maiores do hormônio no endométrio, em comparação com a via parenteral, ainda que nesta última os níveis séricos sejam superiores, deve-se a Miles et al. (1994). Em outro estudo, de Ziegler et al . (1997) relatam uma concentração de progesterona no tecido uterino 10 vezes maior com a via transvaginal do que com a via parenteral, embora com esta última a concentração plasmática seja 7 vezes maior. Cicinelli et al. (2000), administrando progesterona intravaginal ou intramuscular a pacientes que seriam submetidas a histerectomia, compararam as concentrações do hormônio no endométrio e no sangue de ambos os grupos; a relação entre a progesterona endometrial e a sérica foi significantemente maior no grupo em que se utilizou a via transvaginal. Outros estudos confirmam o efeito da passagem inicial pelo útero (Bulletti et al., 1997; Levy et al., 2000).Na preparação do endométrio de pacientes em programa de doação de oócitos, Oevroey e Pados (1998), utilizando esquemas de reposição progestacional por via intravaginal e intramuscular, obtiveram resultados fortemente mais favoráveis com a via vaginal. A administração vaginal parece promover um padrão endometrial secretório mais fisiológico, semelhante ao ciclo natural (Bourgain et al., 1990). Na transferência de embriões crioconservados, o preparo endometrial com estradiol transdérmico e gel de progesterona de liberação sustentada, em pacientes com ciclos regulares, mostrou-se simples e eficiente (Bals-Pratsch et al., 1999). Schoolcraft et al. (2000), comparando taxas de gravidez e nascimento, com o emprego de gel de progesterona intravaginal e com a progesterona intramuscular, em um programa de fertilização assistida com altas taxas de gravidez (> 50%), obtiveram resultados similares, com a diferença de que a aceitação, por parte das pacientes, foi melhor com o gel vaginal, que não produz irritação local ou outro tipo de intolerância. A via vaginal evita, também, o desconforto provocado pela injeção intramuscular de progesterona oleosa.De acordo com Cicinelli e de Ziegler (1999), a distribuição preferencial para o útero das drogas administradas por via vaginal, poderia ser explicada por vários mecanismos. O primeiro deles seria a difusão passiva entre os tecidos; Bulletti et al. (1997) demonstraram, utilizando progesterona marcada com tritium, que tal difusão direta ocorre entre os tecidos da vagina e do útero. Um outro mecanismo que poderia explicar a difusão direta para o útero, poderia ser a passagem da medicação pelo canal cervical. Cicinelli e de Ziegler (1999) relatam que pode ocorrer o transporte de drogas através da luz cervical, estimulado por contrações uterinas, conforme estudos realizados por outros autores (Fanchin et al.; 1998; Kunz et al., 1998). Tal fato, associado à difusão passiva entre os tecidos, pode ser responsável pela ação preferencial sobre o útero de drogas administradas por via vaginal.O sistema linfático da parte superior da vagina encontra-se em estreito contato com o sistema linfático uterino (Bastos, 1994). Essa comunicação pode explicar a passagem para o útero de substâncias aplicadas na vagina, que ocorreria, pelo menos em parte, através da circulação linfática.Finalmente, Cicinelli e de Ziegler (1999) propõem a hipótese de que o transporte vascular contra corrente, mecanismo fisiológico que possibilita a troca entre fluidos que fluem em direções opostas, permitiria uma difusão entre vasos vaginais e uterinos, favorecendo o efeito da passagem inicial pelo útero. Na mulher, a eficiência do transporte contra-corrente de veias e linfáticos para as artérias, parece ser pequena, mas pode aumentar a concentração de hormônios no sangue arterial, exercendo algum papel na difusão das drogas da vagina para o útero.
Atualmente, as preparações mais utilizadas para a via intravaginal, são as cápsulas de progesterona micronizada, que foram idealizadas, inicialmente, para a administração oral (Utrogestan, Enila, Rio de Janeiro) e o gel de progesterona a 8% (Crinone, Serono, São Paulo). O gel de progesterona a 8% apresenta, como vantagem, a possibilidade de ser administrado através de uma única aplicação diária, o que aumenta a aceitação por parte das pacientes.
Esse fato, embora possa parecer de pouco significado, pode ser importante quando se levam em consideração a tensão e a sobrecarga física e emocional pelas quais passam as pacientes submetidas às técnicas de reprodução assistida, que inclusive podem gerar a síndrome de estresse provocada pelas TRA (Franco Jr., 2000).
Conclusões
O efeito da passagem inicial pelo útero, conforme exposto nesta revisão, bem como diversos resultados de estudos referidos na literatura (Jobanputra et al., 1999; Levy et al., 2000; Tavaniotou et al., 2000; Toner, 2000), permitem grande segurança na utilização da via transvaginal para a administração de drogas que devam ter suas ações direcionadas preferencialmente para o útero. O gel de progesterona de liberação sustentada e as cápsulas de progesterona micronizada, pela eficácia em produzirem um adequado endométrio secretor, além da ausência de efeitos indesejáveis, podem ser vistos como opções eficientes na suplementação progestacional da fase lútea de ciclos induzidos para TRA. O gel de progesterona apresenta a facilidade posológica de permitir uma única aplicação diária, o que aumenta a aceitação por parte das pacientes.
Bastos A. C. - Noções de ginecologia. Atheneu Editora São Paulo, 1994.
de Ziegler O. - Hormonal control of endometrial receptivity. Hum. Reprod., 10 : 4-7, 1995.
Franco Jr. J.G. - Editorial. J. Bras. Reprod. Assist., 4: 110, 2000.