JBRA Assist. Reprod. 2001;05(02):78-81
ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2001.5.2.07
Médico da PROFERT - Programa de Reprodução Assistida
Resumo
Os autores fazem algumas considerações sobre o papel da endometriose na infertilidade e seu tratamento. Fazem referência a uma nova perspectiva no tratamento clínico, representada pelos inibidores da aromatase, uma vez que a endometriose é uma doença hormônio dependente e a base de sua terapia reside na criação de um ambiente hipoestrogênico. Os autores ressaltam, porém, que são necessários estudos mais amplos paraque se estabeleça areal eficácia dos inibidores da aromatase no tratamento clínico da endometriose.
Unitermos: endometriose, inibidores da aromatase.
Abstract
The purpose of this article is to review some aspects concerning the role of endometriosis in infertility and its medical management. It is referred that aromatase inhibitors may represent a new approach in the medical therapy, since endometriosis is a hormone-dependent disease and the basis of its treatment is the promotion of a hypoestrogenic environment. However, it is registered that large clinical trials are required to establish the real effectiveness of aromatase inhibitors in the medical management of endometriosis.
Key words: endometriosis, aromatase inhibitors.
Introdução
A endometriose permanece, ainda hoje, como doença enigmática, motivo de discussões e controvérsias. Essas dizem respeito à sua epidemiologia, fisiopatologia, relação com a infertilidade, evolução clínica e tratamento.
A endometriose acomete quase que exclusivamente mulheres no menacme, evidenciando sua hormônio-dependência; daí as bases terapêuticas relacionadas com a criação de ambiente hipoestrogênico. Recentemente, foram apresentadas evidências de que uma expressão anômala da aromatase P450, levando a uma produção estrogênica pelos próprios focos endometrióticos, teria um papel preponderante na gênese da doença (Leyendecker et al., 1998). As hipóteses para o desenvolvimento da endometriose ainda levam em consideração a teoria da menstruação retrógrada de Sampson (1927), a partir da qual se questiona o porquê de uma incidência de 10% da doença se o refluxo tubáreo do conteúdo menstrual ocorre em cerca de 90% das mulheres (Halme et al., 1984). Além de se invocar fenômenos imunológicos, evidências recentes sugerem que o endométrio da paciente acometida pela doença tem uma capacidade aumentada de se implantar e proliferar em locais ectópicos, devido a uma excessiva angiogênese (Healy et al., 1998); sendo assim, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pode estar envolvido na gênese da endometriose (Fasciani et al., 2000), o que também abre outras perspectivas para o tratamento clínico (Charnock-Jones et al., 2000).
O papel da endometriose mínima e leve na gênese da infertilidade é discutível, de modo que não há consenso no que se refere ao tratamento visando a recuperação da fertilidade; ressalte-se, entretanto, que a endometriose ou é assintomática ou se manifesta através da dor pélvica e da infertilidade, e tais sintomas devem receber atenção especial no interesse da paciente acometida pela doença.
Endometriose e infertilidade
Quando a endometriose é grave, promovendo alterações importantes na arquitetura dos órgãos pélvicos, sua relação çom a infertilidade é óbvia, pelo evidente fator mecânico. A controvérsia surge nos casos de endometriose mínima e leve; o achado laparoscópico de tais lesões não está consistentemente relacionado à fecundidade prejudicada (Hughes et al., 1993), uma vez que, frequentemente, observa-se a ocorrência de gestações nesses casos, sem quaisquer tipos de tratamentos (ESHRE Capri Workshop, 1996). Entretanto, é relevante observar que, enquanto a prevalência da doença na população geral situa-se em torno de 10% (Strathy et al., 1982; Eskenazy e Warner, 1997), entre as mulheres inférteis essa taxa pode aumentar para 15 a 50% (Kistner, 1980; Matorras et al., 1995). Nos casos de endometriose mínima e leve, a infertilidade poderia ser explicada através de fenômenos imunológicos, alterações no ambiente peritoneal, síndrome de LUF, hiperprolactinemia e insuficiência lútea. Apesar disso, há opiniões a favor de um tratamento expectante em tais casos, que teria o mesmo efeito sobre a fecundidade que o tratamento clínico ou cirúrgico (Bianchi et al., 1995), em concordância com as conclusões da Sociedade Européia de Reprodução Humana (ESHRE Capri Worshop, 1996). Existem, entretanto, relatos de que tratamentos simples visando aumentar a fecundidade, como a estimulação ovariana controlada e coito programado, apresentam taxas de gestação mais elevadas do que o tratamento expectante (Izzo et al, 2000). Além disso, é importante ter em mente a possibilidade de progressão da doença. Ainda que se aceite o fato de que em cerca de 60% dos casos a endometriose permaneça estável, ou mesmo, com o passar do tempo, apresente resolução espontânea, dificultando até mesmo sua caracterização como doença (Evers et al., 1995), restaria um considerável percentual de pacientes que comprometeria seriamente seu futuro reprodutivo com o agravamento das alterações pélvicas determinadas pela endometriose.
O tratamento da endometriose
O tratamento de qualquer doença visa a sua erradicação. Com relação à endometriose, discute-se se tal fato seja possível, uma vez que, com quaisquer tratamentos, clínicos ou cirúrgi- CoS, a doença parece ser recorrente (Evers et al., 1995); as taxas de recidiva da endometriose variam de 7 a 47% após o tratamento cirúrgico (Andrews, 1980) e de 29 a 51 % após o tratamento clínico (Dmowski e Cohen, 1978; Schmidt, 1985). Quanto às modalidades de tratamento, registre-se a conduta expectante, o tratamento cirúrgico, o tratamento medicamentoso e o tratamento combinado, clínico e cirúrgico. Considerando-se o papel fundamental que ainda tem a laparoscopia no diagnóstico da endometriose,juntamente com as facilidades atuais da abordagem terapêutica com esse método, no momento do diagnóstico se torna evidente a utlidade de se proceder à excisão, coagulação ou vaporização dos focos endometrióticos. Com relação ao tratamento clínico, os medicamentos mais utilizados são os progestágenos, o danazol e a gestrinona (anti-estrogênios), e os análogos agonistas do GnRH. Além desses medicamentos, citam-se os analgésicos, inibidores de prostaglandinas, contraceptivos orais, o levonorgestrel intra-uterino, o mifepristone e o tamoxifeno (Abrão e Neme, 2000). Na paciente cuja queixa é a infertilidade, a conduta deve ser particularizada: em alguns casos, a conduta inicial pode ser a estimulação ovariana para coito programado ou inseminação artificial, ou mesmo, em casos selecionados, a indicação de uma técnica de reprodução assitida mais complexa. O objetivo deste artigo é chamar a atenção para uma nova modalidade de terapia medicamentosa da endometriose, representada pelo emprego dos inibidores da aromatase (Takayama et al., 1998).
Os inibidores da aromatase
É consenso que a endometriose seja uma alteração hormôniodependente, sendo os estrogênios os principais fatores que estimulam o seu desenvolvimento.
Os ovários produzem as três classes de esteróides sexuais: estrogênios, progestagênios e androgênios. A síntese hormonal se realiza a partir do colesterol, cujo número de átomos de carbono se reduz através de ações mediadas por enzimas do grupo citocromo P450, levando à produção dos esteróides sexuais. Para explicar a produção ovariana de estradiol, invoca-se a teoria das duas células: as células tecais sintetizam, Sob o estímulo do LH, os substratos androgênicos; estes passam às células da granulosa, onde, sob o estímulo do FSH, sofrem a ação da aromatase P450, de modo que a androstenediona é convertida em estrona e a testosterona é convertida em estradiol. Outraenzima, a 17 beta hidroxiesteróide desidrogenase, promove um intercâmbio de conversão entre a estrona e o estradiol (Speroff et al., 1999). A P450 aromatase é codificada pelo gene CYP 19 (que denota a oxidação do grupo C19 metil), localizado no cromossomo 15q21.1 (Simpson et al., 1994). A P450 aromatase atua também na conversão periférica de androgênios em estrogênios, que ocorre nas células adiposas, fibroblastos da pele, músculo, sistema nervoso e fígado (Goss e Tye, 1997). Ressalte-se que a produção de estradiol, tanto nos ovários como em tecidos periféricos, depende da atividade da P450 aromatase; portanto, é de grande importância a inibição da atividade enzimática nas situações em que se deseja a diminuição dos níveis estrogênicos. É por esse motivo que se utilizam os inibidores da aromatase no tratamento do câncer de mama com receptores estrogênicos, sendo esta, atualmente, sua principal indicação terapêutica (Jonat et al., 1996).
As células dos focos de endometriose são capazes da expressão da P450 aromatase, o que não acontece no endométrio eutópico. Esse fato leva a uma produção estrogênica local que pode ser importante na manutenção da doença. A atividade da aromatase nessas células é estimulada pela prostaglandina E2 (PGE2). O estradiol, por sua vez, ativa a ciclo-oxigenase 2, estimulando a produção de PGE2; tal fato gera um sistema de retroalimentação positiva que culmina com a produção sempre aumentada de estradiol e PGE2 nos focos de endometriose (Zeitoun e Bulun, 1999). No endométrio normal, não há atividade da aromatase, devido à ação de um fator dei transcrição inibitório, o chicken ovoalbumin upstream-transcription factor (COUP-TF), que impede a ação da aromatase (Bulun et al., 2000a). Na endometriose, a expressão anômala de um outro fator, o steroidogenic factor I (SF- I), anula a atividade do COUP-TF, favorecendo a ação da aromatase e a consequente produção local de estrógenos (Bulun et al., 1999). Essa situação, que parece promover a persistência do tecido endometriótico ectópico, poderia ser revertida com a inibição do sistema enzimático da aromatase. A primeira referência clínica à utilização dos inibidores da aromatase no tratamento clínico da endometriose deve-se a Takayama et al. (1998), que trataram com sucesso uma paciente com um quadro agressivo é recorrente de endometriose na pós-menopausa refratária aos tratamentos habituais, inclusive ooforectomia bilateral. Esses autores empregaram o anastrozol (Arimidex®, Astra Zeneca, Brasil) na dose diária de 1,0 mg por via oral, por 9 meses, com a suplementação de cálcio e o uso de alendronatos para minimizar os efeitos de reabsorção óssea. Antes disso, porém, Yano et al. (1996) e Kudoh et al. (1997) já relatavam os efeitos inibitórios de um inibidor da aromatase sobre focos endometrióticos induzidos em ratas. Os inibidores da aromatase têm a vantagem de atuar na síntese do estradiol não só nos ovários, mas também em outros tecidos onde ocorre a aromatização, como a pele, tecido gorduroso, sistema nervoso central e as células do próprio foco endometriótico, tornando o tratamento potencialmente mais abrangente do que com as drogas usuais.
Os primeiros relatos referem, como efeito colateral indesejável, uma acentuada rebsorção óssea (Bulun et al., 2000b). Essa situação talvez possa ser contornada com a utilização simultânea de cálcio, alendronatos ou mesmo de moduladores seletivos de receptores estrogênicos sem ação endometrial, como o raloxifeno.
As perspectivas do tratamento clínico da endometriose com os inibidores da aromatase parecem animadoras, levando-se em conta os resultados relatados por Takayama et al. (1998); entretanto, são necessários ensaios clínicos mais amplos, prospectivos e randomizados, para que se possa incluir com segurança esse grupo de substâncias no arsenal terapêutico que visa o controle medicamentoso da endometriose.
Conclusão
Levando-se em conta que a base da terapêutica clínica da endometriose reside na cri ação de um ambiente hipoestrogênico, e que se demonstrou a atividade da P450 aromátase nos focos endometrióticos - o que não se observa no endométrio normal - os inibidores da aromatase podem representar uma perspectiva animadora no tratamento clínico da doença, principalmente nos casos refratários aos tratamentos habituais. Devese, entretanto, aguardar ensaios clínicos mais amplos para que se visualize mais claramente o potencial dessa nova modalidade terapêutica.
Referências bibliográficas
Abrão M.S., Neme R.M. - Alternativas para o tratamento clínico da endometriose. In: Abrão, M.S. (ed.) - Endometriose: uma visão contemporânea. Rio de laneiro: Revinter, p. 149, 2000.