JBRA Assist. Reprod. 2002;06(02):77-80
ATUALIZAÇÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2002.6.2.05
1ORIGEN - Centro de Medicina Reprodutiva - Belo Horizonte - MG
2Faculdade de medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
Resumo
Os autores apresentam uma revisão da literatura a respeito da síndrome do folículo vazio. Esta situação é definida como uma condição caracterizada por uma falha na recuperação dos oócitos, durante a aspiração de todos os folículos estimulados, no processo da fertilização in vitro (FIV), mesmo depois de repetidas lavagens da cavidade folicular. Sua incidência na literatura varia de 2 a 7% e, apesar de diversas teorias terem sido propostas para explicá-la, ainda não existe um consenso se esta condição é de fato uma síndrome. Assim, a SFV pode ser simplesmente uma condição transitória, de origem farmacológica. De qualquer forma, até que sua real patogênese seja compreendida, é importante que, na vigência de uma situação de ausência completa de oócitos em ciclos com uma grande quantidade de folículos, medidas preventivas sejam tomadas no ciclo seguinte, para se evitar uma possível recorrência.
Unitermos: FIV, ICSI, folículo vazio
Abstract
The authors present a review of the literature regarding the empty follicle syndrome. This situation is defined as a condition characterized by a lack in lhe recovery of the oocytes, during the aspiration of all of the stimulated follicles, for in vitro fertilization, even after repeated flushes of the follicles. The incidence in the literature ranges from 2 to 7% and although many theories have been proposed, there is still no consensus whether this condition is infact a syndrome. Thus, Empty follicle syndrome can be a transitory condition, of pharmacological origino Thus, until its actual pathogenesis is elucidated it is important that, in the presence of a situation of complete absence of oocytes incycles with a great number of follicles, preventive measures must be taken in the following cyele, in order to avoid a possible recurrence.
Key words: empty follicle syndrome, oocyte retrievel, IVF
A técnica de fertilização in vitro com cultura de embriões e posterior transferência para o útero materno (FIV-TE) foi desenvolvida originalmente para auxiliar no tratamento de casais inférteis, com etiologia tubária. Entretanto, os resultados crescentemente animadores e o maior domínio com simplificação da técnica determinaram uma expansão nas suas indicações. Atualmente, além do fator tubário, também têm sido indicações de FIV-TE a endometriose, fator masculino, fator ovariano, infertilidade de causa inexplicada e falha de tratamentos anteriores.
Um dos problemas iniciais para a realização da FIV-TE era o baixo número de oócitos disponíveis para o tratamento com conseqüente reduzida disponibilidade de embriões para transferência e baixa taxa de gestação. Com intuito de minimizar esta dificuldade, foi iniciado o uso de protocolos de hiperestimulação ovariana. Esta prática permitiu um aumento substancial na quantidade de oócitos aspirados e embriões para transferência. Após tentativas iniciais sem sucesso, a indução da superovulação tornou-se prática rotineira em todos os centros de reprodução assistida, sendo um dos fatores responsáveis pelo incremento nas taxas de gestação. Diversos compostos hormonais têm sido utilizados para a indução da foliculogênese, como os recentes avanços da tecnologia recombinante e uso de análogos e antagonistas do hormônio liberador das gondadotrofinas.
Atualmente, o sucesso da hiperestimulação ovariana está diretamente relacionado com o sucesso da FIV-TE. Uma estimulação detiva proporciona um alto número de folículos ovarianos, que, por sua vez, levarão a um elevado número de oócitos capturados. Estes, depois de fertitizados, disponibilizarão um bom número de embriões para serem selecionados para transferência ao útero materno, aumentando, assim, as chances de gravidez.
Em 1986, Coulam et al. descreveram um acontecimento até então desconhecido na prática da Reprodução Assistida. Os autores observaram que em cinco ciclos de FIV-TE, nos quais foi utilizada a hiperestimulação ovariana, os folículos estimulados, ao serem puncionados, não continham oócitos. Ao descrever esta condição, foi criado o termo "Síndrome do Folículo Vazio".
Conceito
Deste modo, podemos conceituar a Síndrome do Folículo Vazio (SFV) como uma condição caracterizada por uma falha na recuperação dos oócitos, durante a aspiração de todos os folículos estimulados, no processo da fertilização in vitro (FIV), mesmo depois de repetidas lavagens da cavidade folicular.
Incidência
A incidência da SFV descrita na literatura varia de 2% a 7%. Estas taxas podem ser consideradas bastante significativas, considerando o impacto psicológico e financeiro que a falha na recuperação dos oócitos representa para o casal em tratamento.
Etiopatogenia
Desde a descrição inicial da SFV, diversas teorias foram propostas, buscando encontrar uma possível causa para esta síndrome (Asch et al., 1992; Ashkenazi et al., 1987; Awonuga et al., 1998; Meniru & Craft, 1997; Quintans et al., 1998; Tsuiki et al 1988; Zegers-Hochschild et al., 1995). Dentre as teorias descritas, podemos citar:
• causa de infertilidade não definida previamente;Após serem descritos diversos casos de gravidez antes e após ciclos de FIV com SFV e devido à recuperação de oócitos em ciclos subseqüentes de uma mesma paciente, tornou-se menos provável a existência de uma condição fisiopatológica associada à SFV Entretanto, a existência de alguns casos descritos de recorrência da SFV, em uma mesma paciente, não nos permite excluir completamente a possibilidade da existência de uma condição fisiopatológica como causa da SFV.
• ambiente hormonal desfavorável no fluido folicular, possivelmente devido a uma indução da ovulação muito vigorosa, o que geraria a reabsorção do oócito ou sua desintegração tóxica;
• o oócito remanescer dentro do folículo após a aspiração, devido a uma forte adesão do oócito com a parede do folículo;
alteração na localização espacial do oócito na parede folicular;
• quantidade de células granulosas diferente do normal;
• não formação do cunutius oophorus, devido a uma falta de diferenciação celular ou um de feito na síntese de matriz extracelular cercando a massa do cummulus;
• falha das células granulosas em se diferenciar em células granuloluteais, o que normalmente ocorre por volta do momento da ovulação, em resposta ao hormônio Luteinizante (LH);
• evento esporádico, caracterizado por uma falha no desenvolvimento do oócito;
• ruptura do folículo (ovulação) antes do momento da aspiração;
• dificuldades técnicas na aspiração folicular;
• Reação não usual à estimulação com FSH purificado;
• período entre pré e pós-menopausa que permite o crescimento folicular, induzido por altas dosagens de gonadotrofinas, mas no qual nenhum oócito é lançado no tluido folicular (poderia explicar casos de recorrência da SFV e a associação desta com a baixa resposta à hiperestimulação);
• baixa biodisponibilidade do hormônio da gonadotrofina coriônica (hCG) no folículo;
• aspiração feita precocemente, ou seja, pouco tempo após a injeção de hCG
• preparação inadequada da injeção de hCG com mistura insuficiente do soluto com o diluente ou não aplicação
• anormalidades na fabricação, empacotamento e/ou validade do hCG;
• problema metabólico, caracterizado por um rápido "clearance" da droga ou por uma alta afinidade do hCG com as células hepáticas;
• anormalidade na atividade biológica in vivo de alguns lotes comercialmente disponíveis de hCG.
Diagnóstico
Um dos maiores problemas na SFV é que o diagnóstico tem sido feito retrospectivamente, ou seja, o diagnóstico só é feito após a detecção do problema, quando nenhum oócito é recuperado dos folículos "maduros", após a hiperestimulação ovanana.
Parece não haver nenhum fator predisponente, tal como idade, o nível sérico de E2, o número de folículos maiores que 14 mm de diâmetro, a quantidade de FSH utilizada na hiperestimulação ovariana e a espessura endometrial. Destse modo, não há diferença significativa nos parâmetros hormonais e ultra-sonográficos usados na monitorização da hiperestimulação ovariana entre ciclos com SFV e ciclos nos quais os oócitos são recuperados. Entretanto, Ben-Shlomo, em 1991, sugeriu que pacientes que já tiveram baixa resposta à hiperestimulação ovariana em algum ciclo pudessem ter mais chance de apresentar SFV, já que existiria uma relação entre estas duas entidades clínicas. A baixa resposta à hiperestimulação ovariana é normalmente definida como pacientes que desenvolveram menos de três folículos maiores que 10 mm no dia nove da estimulação ovariana.
Apesar desta dificuldade, parece existir um teste prospectivo bastante simples e de grande sensibilidade e especificidade, que é a dosagem dos níveis séricos do hCG após a sua aplicação. Esta dosagem pode ser feita 36 horas após a sua aplicação, entretanto, alguns autores preconizam sua realização 12 horas após a aplicação, justificando que assim poderia se intervir precocemente, caso a iminência da SFV fosse diagnosticada. O nível de corte considerado é de 10 mUI/mL. Há quem preconize que o hCG seja dosado na urina, através de um teste imediato de gravidez, realizado por um método imunoenzimático (Ndukwe et al., 1996).
A despeito deste teste ter mostrado uma especificidade de 100%, segundo Ndukwe et al. (1996), existem casos descritos da SFV com dosagem do hCG, 36 horas após sua aplicação, superiores a 145 mUI/mL. Estes casos poderiam ser considerados variantes da SFV, como sugeriram Hassan et al. (1998), nos quais o complexo oócito-cumulus-corona provavelmente necessita de um tempo maior para se separar da parede folicular ou necessita de uma dosagem mais alta de hCG para fazê-lo, já que com nova dose de hCG os oócitos puderam ser recuperados. No entanto, os autores descrevem um caso de persistência da SFV após a segunda aplicação do hCG, com a curiosidade de que esta mesma paciente já havia tido outro ciclo no qual foi diagnosticada a SFY.
Outra questão importante a ser colocada, a respeito da dosagem do nível sérico do hCG, é quando ela seria realizada. A melhor opção aparentemente é proceder a sua dosagem apenas em pacientes com história de SFV em ciclo anterior, devido à baixa incidência desta síndrome. A realização de forma sistemática antes de todos os procedimentos de aspiração parece ser uma alternativa exagerada sem lugar atualmente.
Tratamento
Durante o ciclo de FIV, o hCG (10.000 UI, intramuscular) é administrado quando dois ou mais folículos atingem um diâmetro médio de 16-1 X mm ao US vaginal e o nível sérico de E2 está maior ou igual a 300 pg/ml para cada folículo, para mimetizar o pico de LH. Assim, sua aplicação representa uma dos pontoschave para o desenvolvimento ou não da SFY.
O paciente e o profissional que irá aplicar a injeção devem ser instruídos adequadamente, já que a falha na aplicação do hCG tem sido considerada um dos fatores mais importantes da etiologia da SFY.
A aspiração folicular deve ser realizada 36 horas após a aplicação do hCG, por um profissional experiente. Se por acaso a aspiração for realizada inadvertidamente muito antes do tempo, esta deverá ser repetida no honírio programado, isto é, 36 horas após a aplicação do hCG.
Antes da aspiração é importante sempre confirmar com a paciente se ela recebeu a injeção de hCG na data e aplicada corretamente, sendo esta aplicação facíl de se evitar a falha na recuperação dos oócitos.
Quando, durante a aspiração os oócitos não são encontrados em nenhum dos folículos de um ovúrio, deve-se realizar uma dosagem de hCG, e quando os níveis forem inferiores a 10 mlU/mL, a punção pode ser interrompida e novamente realizada em momento mais adequado (Ndukwe et al., 1997), isto é, após decorridos mais 24 horas (no caso em que o tempo decorrido entre a administração e a punção ter sido de 12 horas) ou após 36 horas (no caso de outra dose de hCG ter sido administrada por um erro na anterior) (Ubaldi et al., 1997).
Antes de se fazer o diagnóstico de SFV, deve-se ter certeza de que o rompimento do folículo não ocorreu antes do procedimento de aspiração e excluir qualquer possibilidade do oócito não ter sido encontrado devido a alguma dificuldade técnica. É importante salientar ainda que a SFV parece não predizer uma redução do potencial de fertilidade em futuros ciclos, na maioria dos casos. Porém, existe uma pequena porcentagem de pacientes em que esta condição tende a recorrer. Nestes casos, a doação de oócitos pode ser uma solução.
Conclusão
A questão da síndrome do folículo vazio ser uma síndrome ou não permanece ainda sem resposta. Alguns pontos importantes devem ser, entretanto, considerados, quando se avalia esta possibilidade. A quantidade de folículos é um destes pontos, uma vez que não podemos considerar igualmente a falha em obtermos oócitos a partir de um pequeno número de folículos, de uma situação em que temos uma grande quantidade destes. Seria, então, importante, conceitualmente, definirmos que a SFV seria considerada apenas quando não obtivessemos oócitos na presença de mais de cinco folículos, por exemplo. Mulheres com um número menor que este podem ser consideradas más respondedoras, e, assim, a possibilidade de não obtermos oócitos passa a ser maior que o habitual. Dentre os estudos descritos na literatura, o número ele folículos variou de dois (Ben-Shlomo et al., 1991) a 40 (Asch et al., 1992), em um total de 49 casos descritos, com uma média de 10,4±7,7 folículos. Assim, a chance de que vários destes casos descritos tenham sido simplesmente má resposta ovariana é grande (30,6% tinham cinco ou menos folículos). Não podemos, então, considerar de forma igual, situações em que não foram encontrados oócitos a partir de quatro folículos e a partir de 40. Mais ainda, 31 % das pacientes com SFV já apresentaram baixa resposta em outro ciclo, comparados a 5% do resto da população.
Outro ponto importante que deve ser avaliado ao se considerar a SFV, é o tamanho dos folículos considerados. Ao nosso entender, folículos com diâmetro médio menor que 14 mm não deveriam ser considerados quando se analisa a ausência de oócitos. A chance de este fato ocorrer habitualmente é maior do que para folículos maiores. Diversos dos estudos avaliados apresentam, como critério de inclusão, foiículos com diâmetro médio < 14 mm, dificultando nossa interpretação. Novamente, se estes folículos forem excluídos, a incidência vai mudar.
Em resumo, não existem provas concretas para se considerar a SFV uma real síndrome. Para que este fato seja considerado, deve-se inicialmente criar uma classificação unificada. Assim, a SFV pode ser simplesmente uma condição transitória, de origem farmacológica. De qualquer forma, até que sua real patogênese seja compreendida, é importante que, na vigência de uma situação de ausência completa de oócitos em ciclos com uma grande quantidade de folículos, medidas preventivas sejam tomadas no ciclo seguinte, para se evitar uma possível recorrência.
Coulam E.B., Bustillo M., Schulman J.D. - Empty follicle syndrome. Fertil Steril 46(6): 1153, 1986.