JBRA Assist. Reprod. 2002;06(03):100-104
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.2002.6.3.03
Prevalência de hiperprolactinemia em mulheres inférteis correlacionados com as variáveis da função tireoideana
Prevalence of hyperprolactinemia in infertile women correlated to the variables of thyroid function
1Residente do 2º ano do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso
2Professor adjunto do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso
Resumo
Estudamos em 360 pacientes com infertilidade a prevalência de hiperprolactinemia e correlacionamos os níveis de PRL com as variáveis tireoideana (TSH, T4 Total e ITL). Encontramos uma prevalência de 18% as pacientes com prolactina elevada e valores significativos (p=0,037) para a correlação PRL e TSH. Avaliamos também o número de casos de esterilidade primária e secundária, tempo de esterilidade, tempo de vida conjugal e idade. Observamos um maior percentual de esterilidade primária (63,6%) em relação à esterilidade secundária (36,4%), e o percentual do tempo de esterilidade, tempo de vida conjugal e idade foram próximos, resultados estes semelhantes quando comparamos com as pacientes com PRL elevada, mostrando que estas pacientes não representaram em nosso estudo um grupo especial de pacientes inférteis, assim como a dosagem de PRL, a avaliação da função tireoidiana tem sua utilidade na propedêutica de mulheres inférteis.
Unitermos: hiperprolactinemia, PRL, TSH, infertilidade.
Abstract
A total of 360 infertile patients were investigated for prevalence of hyperprolactinemia and the levels of PRL were correlated to the thyroidean variables (TSH, total T4 and ITL). A prevalence of 18% of the patients with high prolactin was found. Also, significant values (p=0,037) for the correlation PRL and TSH were verified. The number ofcases ofprimary and secondary sterility, duration of sterility, period of connubial life, and age were also evaluated. The results showed a higher percentage of primary sterility (63,6%) in relation to secondary sterility (36,4%) and the percentage of period of sterility, conjugal life and age were close. The results are similar when compared to patients with high PRL, showing that these patients do not represent in this study a special group of infertile patients. Similar to the PRL dosage, the evaluation of the function of the thyroid is also useful in the study of infertile women.
Key words: hyperprolactinemia, PRL, TSH, infertility.
Introdução
A hiperprolactinemia é uma alteração endócrina do eixo hipotálamo hipofisário que pode ocorrer em ambos os sexos, porém é mais comum em mulheres (Luciano, 1999; Suliman et al., 2002). Está relacionada à gravidez, estresse, alimentação rica em proteínas, sono, atividade sexual e estímulo dos mamilos, como também ao uso de psicotrópicos, fenotiazídicos, haloperidol, metoclopramida, anti-hipertensivos (metil-dopa e reserpina), hormônios estrogênicos e os antiandrogênicos (Bimer & Daniel, 1998; Luciano, 1999; Tansey & Schlechte, 2001). As causas patológicas na sua maioria estão relacionadas aos tumores hipofisários, sendo os mais comuns, os microprolactinomas, que ocorrem acima de 50% dos casos (Ferrari et al., 1982). Os macroprolactinomas, tumores paracelulares, síndrome da sela vazia, hipotireoidismo, insuficiência renal crônica, cirrose hepática, são outros fatores que podem levar à hiperprolactinemia (Cardoso et al., 2002). A prolactina (PRL) é um polipeptídeo hormonal sintetizado e secretado pelas células l actotróficas da adeno-hipófise, e sua molécula apresenta uma heterogeneidade, com formas diferentes de PRL circulantes. A PRL de molécula "pequena" (Little-Prolactin) com alta afinidade e bioatividade pelos receptores, a PRL de molécula "grande" (Bi g-Prolactin) e a PRL de molécula "muito grande" (Big-Big-Prolactin), apresentam menor afinidade aos receptores, e também a sua forma glicosilada apresenta duas subunidades O'-hPRL e 02- hPRL, ambas com imunorreatividade e bioatividades reduzidas, sendo as formas predominantes de PRL encontradas no plasma humano, o que faz os níveis séricos de PRL não estarem sempre correlacionados com os achados clínicos (Whittaker et al., 1981 ; Markoff & Lee, 1987). Algumas queixas clínicas podem estar associadas à elevação da PRL nas mulheres, como diminuição da libido, abortamentos de repetição, insuficiência lútea, hirsutismo, síndrome de ovários micropolicísticos e infertilidade (Luciano, 1999).
A PRL é regulada pelo efeito inibitório tônico da dopamina (DA) hipotalâmica, que atua nos receptores dopaminérgicos na superfície do lactotrofo (Foord et al ., 1983; Molitch, 1999). O fator Iiberador de PRL (PRF) parece necessário para causar atividades secretoras agudas, pois em certas condições, a secreção de PRL aumentada não é acompanhada por uma diminuição mensurável dos níveis de DA, como também a liberação de PRL pode ocorrer sob inibição máxima da DA (Clemens et al., 1978; Neill et al., 1981). Outras substâncias também podem interferir no controle da secreção de PRL, dentre elas a serotonina, peptídeos opióides, pepitídeo in testinal vasoativo (VIP), histamina, ocitocina e angiotensina. Assim, a neuro-regulação da secreção de PRL parece ser multifatorial (Yen & Jaffer, 1999). Portanto, qualquer processo fisiológico ou patológico que reduzam a quantidade de DA nos receptores do lactotrofo, ou que alterem os PRF, irão também alterar os níveis de PRL (Langer & Sachar, 1997; Molitch, 1999).
O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) apresenta relação diretacom os níveis de PRL e TSH, apesar de a ação de liberação ser distinta e separada, sendo um potente estimulador de PRL pela hipófise tanto "in vivo" como "in vitro" (Jacobs et al., 1971). Cardoso et al., (2002), referem que as menores doses de TRH capazes de produzir aumento do TSH também aumentam os níveis de PRL, indicando um papel fisiológico do TRH no controle da secreção de PRL, contudo, as mudanças fisiológicas normais, bem como a secreção anormal de PRL, podem ser entendidas pelo controle dopaminérgico inibitório, e o TRH não precisa ser considerado, exceto no hipotireoidismo. Em estudo experimental em ratas adultas com hipotireoidismo induzido, foi observado que o nível PRL está aumentado quando comparado ao grupo controle, e o tratamento com hormônio tireoidiano normaliza os níveis de PRL (Armada et al., 2001). Portanto, tivemos como objetivo neste trabalho a avaliação da prevalência de hiperprolactinemia em mulheres com queixa de infertilidade e correlacionamos os níveis de PRL com as variáveis da função tireoidiana.
Materiais e Métodos
Avaliamos retrospectivamente 499 casais com queixa de infertilidade em nosso serviço de reprodução humana e estudamos 360 pacientes cujas dosagens de prolactina (PRL), tiroxina (T4), hormônio tireoestimulante (TSH) e o índice de tiroxina livre (ITL) foram realizadas segundo normas e técnicas estabelecidas, o restante das pacientes não obedecia às normas e técnicas estabelecidas. Estudamos a prevalência de mulheres com PRL elevada associada à infertilidade e também correlacionamos os níveis de PRL com os níveis das variáveis da função tireoidiana (TSH, T4 total e ITL).
Os exames foram colhidos, realizados e analisados pelo mesmo laboratório, seguindo as mesmas orientações, normas e técnicas estabelecidas. As pacientes foram orientadas a manterem um jejum de pelo menos seis horas antes da colheita do sangue, que foi colhido pela manhã pelo menos 2 horas após o despertar. Separamos e congelamos o soro até o momentoda dosagem. A PRL foi dosadacom o Kit IMITE PROLACTIN, o T4 com IMULITE TOTAL T4, o TSH com o IMMULITE THIRD GENERATION TSH, e o ITL foi determinado através do cálculo utilizando a fórmula ITL= (%TU/ 100) X mgT4/dl onde TU(Thyroid Uptake) foi dosado pelo Kit IMULITE THYROIDUPTAKE). Os valores normais de referência foram para a PRL de 00 a 16,00 ng/dl, para o T4 de 4,5 a 13,00 ug/dl, para o TSH de 0,27 a 4,2 uUI/ml e para o ITL de 1, 08 a 4,2. O erro intra-ensaio e in terensaio foi respectivamente para a PRL de 6. 1 % e 9.5%, para o T4 de 6.7% e 6.7%, para o TSH de 3.9% e 8.9% e para o TU de 3.5% e 6.3%. Todos os Kits foram produzidos e fabricados pela DPC Diagnostic Products Corporation 5700 West 96th street Los Angeles, CA 90045-5597.
Os resultados estatísticos foram realizados e avaliados através de gráfico, tabela, média, mediana e desvio padrão. A análise de cálculos foi feita através do método de KRUSKAL-WALLIS, utilizando o programa de dados e estatísticas Epi Info 6.0, o qual utilizou como banco de dados as informações colhidas neste trabalho.
Resultados
As 360 pacientes foram divididas em três grupos, conforme os níveis séricos de PRL, Grupo I com níveis de PRL normais de O a 16ng/dl, correspondendo a 71,7% das pacientes, com valores médios de PRL de 8,87ng/dl e desvio padrão ± 3,76, o Grupo II com PRL intermediária > 16ng/dl e < 20ng/dl, correspondendo a 10,3% das pacientes, com valores médios de PRL de 17,77ng/dl e desvio padrão ± 0,89, o Grupo III com PRL elevada ≥: 20 ng/dl, correspondendo a 18% das pacientes, com valores médios de PRL de 31,42ng/dl e desvio padrão ±12,23. No grupo III encontramos 66,2% das pacientes com esterilidade primária e 33,8% com esterilidade secundária, a idade média foi de 30,92 anos com desvio padrão (DP) de ± 6, 17, a média do tempo de esterilidade foi de 54,00 meses com DP de ±42,00 e a média do tempo de vida conjugal foi de 57,53 com DP de ± 50,00. No grupo total de 360 pacientes, encontramos 63,6% com esterilidade primária e 36,4% com esterilidade secundária, a idade média foi de 30,4 anos com desvio padrão de ± 5,56, a média do tempo de esterilidade foi de 57,53 meses com desvio padrão (DP) de ± 48,69 e a média do tempo de vida conjugal foi de 62,5 meses com desvio padrão ±48,26.
Comparamos os três grupos de PRL com as variáveis tireoidianas TSH, T4 Total e ITL. Encontramos para o TSH no grupo I o valor mínimo de 0,2 uUI/ml e valor máximo de 6,8 uUI/ml, com média de 1,79 uUI/ml e desvio padrão de 0,94, no grupo II o valormínimo de 0,28 uUI/ml e valor máximo de 8,0 uUI/ml, com média de 2, 14 uUI/ml e desvio padrão 1,47, e no grupo III o valormínimo de 0,3 uUI/ml e valor máximo de 5,3 uUI/ml, commédiade 2,23 uUI/ml e desvio padrão 1,21. Para o T4 Total, encontramos no grupo I o valor mínimo de I, I ug/dl e valor máximo de 14,6 ug/dl, com média qe 8,46 ug/dl e desvio padrão de 1,66, no grupo II o valor mínimo de 1,6 ug/dl e valor máximo de 12,1 ug/dl, com média de 8,38 ug/dl e desvio padrão de 1, 86, e no grupo III o valor mínimo de 6,0 ug/dl e valor máximo de 14,4 ug/dl, com média de 8,73 e desvio padrão de 1,70. Para o ITL encontramos no grupo I valor mínimo de 0,66 e valor máximo de 3,6, com média de 2,14 e desvio padrão de 0,49, para o grupo II o valor mínimo de 1,2 e valor máximo de 3,62, com média de 2,23 e desvio padrão de 0,45, e para o grupo III o valor mínimo de 0,89 e valor máximo de 8,5, com média de 2,37 e desvio padrão de 0,88 (tabela I). Observamos um pequeno acréscimo dos níveis médios séricos de TSH quando comparamos com os três grupos de PRL, normal, intermediário e elevado, demonstrando valores estatisticamente significativos (p= 0,037) (gráfico I). Já não observamos o mesmo quando comparamos com o T4 total (p= 0.862) e o ITL (p= 0.321).
Tabela 1. Número de casos, médias e desvio padrão das variáveis da função tireoideana, em mulheres com infertilidade correlacionadas com os três grupos de níveis de PRL
Gráfico I. Médias dos níveis séricos de TSH, correlacionados à média dos níveis séricos de PRL nos três grupos de PRL, em mulheres com infertilidade.
Discussão
Nas 360 pacientes com infertilidade, nas quais encontramos 63,6% de casos com quadro de esterilidade primária e 36,4% com esterilidade secundária, observamos valores semelhantes quando comparamos com o grupo de pacientes com PRL elevada (grupo III), onde encontramos 66,2% de esterilidade primária e 33,8% de esterilidade secundária (Figura I), sendo evidente um maior percentual de esterilidade primária em relação à esterilidade secundária, tanto nas 360 pacientes com infertilidade como também no grupo de pacientes com PRL elevada (grupo III). Foram próximas as médias de idade, tempo de esterilidade e tempo de vida conjugal (Figura II), mostrando que as pacientes com PRL elevada não representam em nosso trabalho um grupo especial de pacientes inférteis.
Figura I. Comparação entre o percentual do grupo total de pacientes inférteis com o percentual do grupo de pacientes com prolactina elevada (grupo III) em relação à esterilidade primária (Es1) e esterilidade secundária (Es2)
Figura II. Comparação entre o percentual do grupo total de pacientes inférteis com o percentual do grupo de pacientes com prolactina elevada (grupo III), em relação ao tempo de vida conjugal (TVC), tempo de esterilidade (TE) e idade (I).
Em nosso estudo encontramos 71,7% das pacientes com val ores normais de PRL, 10,3% com valores intermediários de PRL e 18 % com PRL elevada, ou seja, observamos uma prevalência de 18% de pacientes com PRL elevada. Os nossos resultados de pacientes inférteis com PRL elevada foram semelhantes aos encontradas na literatura em pacientes com alterações reprodutivas que variam de 9 a 17% (Biller & Luciano, 1999), porém este valor difere quando comparamos com a prevalência da hiperprol actinemia na população adulta normal, que é de 0,4% Biller & Daniel (1998), em clínica de planejamento familiar que é de 5% (Luciano et al., 1985), com queixa de amenorréia que é de 9% (Reindollar et al., 1986), com queixa de infertilidade e menstruação anormal, que varia de 20 a 30% (Decanter & Wainer, 2002) e em mulheres com infertilidade e menstruação normal que é de 10%( Decanter & Wainer, 2002). Tivemos em nosso estudo um grupo com valores intennediários de PRL de 10,3% de pacientes que consideramos um grupo à parte, pois sabemos que a PRL pode ser considerada um "hormônio de estresse," e alguns fatores como sono, atividade sexual, alimentação e o próprio estresse podem provocar flutuações de até 30% em seus valores (Djursing, 1981).
Correlacionamos os valores dos grupos dos níveis de PRL com as variáveis da função tireoidiana (TSH. T4 total e ITL), onde observamos um aumento significativo do TSH (p=0,037) à medida que os níveis de PRL foram se elevando. Resultados semelhantes em experimentos animais foram observados, onde níveis de PRL eram mais el evados em animais com hipotireoidismo (Armada et al., 2001), provavelmente em decorrência de o hormônio liberador de tireotrofina (TRH) apresentar uma relação direta com os níveis de TSH e PRL, apesar de a ação de liberação ser distinta e separada, sendo um potente estimulador da PRL pela hipófise tanto "in vivo" como "in vitro" (Jacobs et al., 1971), como também através de receptores específicos para o TRH que estão presentes no lactotrofo, estimulando os genes de transcrição da PRL, resultando em liberação sérica de PRL. (Yen et al., 1999). O mesmo não ocorreu com as demais variaveis da função tireoidiana (T4 Total e ITL), que apresentaram valores não significativos p= 0.862 e p= 0.321 respectivamente. Snyder, (1973), refere que níveis circulatórios de T3 e T4 também influenciam na liberação de PRL em níveis subnormais, como no hipotireoidismo primário, onde há um aumento de TRH induzindo liberação de PRL.
Portanto, concluímos que a dosagem dos níveis séricos de PRL deve fazer parte da propedêutica de investigação em pacientes com quadro de infertilidade, assim como a avaliação da função tireoidiana também se faz necessária nestas pacientes.
Agradecimentos
Cor Jésus Fernandes Fontes.
Elisabeth Carmen Duarte.
Paulo Eduardo Assi.
IMN-Instituto de Medicina Nuclear.
Biller B. M. K. - Diagnostie evalution of hiperprolactinemia. J.Reprod. Med., 44: 1095-1099, 1999.
Luciano A. A. - Clinical presentation of hyperprolactinemia. J. Reprod. Méd., 44: 1085-1090, 1999.