JBRA Assist. Reprod. 2010;14(3):39-42
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2010.14.3.08
Avaliação da Reserva Ovariana em Técnicas de Reprodução Assistida
Assessment of ovarian reserve in Assisted Reproductive Technology
Disciplina de Ginecologia do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil. Centro de Reprodução Humana do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
RESUMO
A reserva ovariana é um fator determinante na fertilidade de um casal e, quando reduzida, traz conseqüências negativas às técnicas de reprodução assistida. Assim, métodos capazes de avaliá-la podem apresentar papel importante na conduta a ser tomada antes do tratamento. No entanto, o papel exato de cada um dos vários testes disponíveis atualmente é confuso e, não raramente, mais atrapalha que ajuda o médico e o casal. O objetivo desta revisão é estudar criticamente os métodos disponíveis para a avaliação da reserva ovariana e sua aplicabilidade como fator prognóstico de pacientes que serão submetidas a técnicas de reprodução assistida. Para tal, os seguintes testes foram pesquisados: dosagem na fase folicular precoce de hormônio folículo-estimulante, estradiol, inibina B e hormônio anti-mülleriano; testes dinâmicos com citrato de clomifeno, FSH exógeno e agonista do GnRH e avaliação ultra-sonográfica dos ovários, representada pela contagem de folículos antrais e medida do volume ovariano. Concluiu-se que os testes com melhor acurácia na predição de resposta ovariana são a contagem de folículos antrais, a dosagem do hormônio antimülleriano e os testes dinâmicos com citrato de clomifeno e agonista do GnRH. No entanto, nenhum teste mostrouse capaz de predizer as chances de gestação após tratamento de reprodução assistida.
Palavras-chave: reserva ovariana, estimulação da ovulação, técnica de reprodução assistida
ABSTRACT
Ovarian reserve is an important factor for fertility in a couple and, when reduced, has negative impact on assisted reproductive technology. Therefore, methods for assessment of ovarian reserve could be used to determine the appropriate management. However, the true mean of which one of these tests is still questionable and they may be more confusing than elucidative to both physician and couple. The objective of this review is to critically study the ovarian reserve tests as a prognosis factor in patients treated with assisted reproductive technology. We studied the following tests: dosage in the early follicular phase of follicle-stimulating hormone, estradiol, inhibin B and anti-müllerian hormone; dynamic tests using clomiphene citrate, exogenous FSH and GnRH agonist and ultra-sound evaluation (antral follicle count and ovarian volume measurement). We concluded that the more accurate tests are antral follicle count, antimüllerian hormone dosage, clomiphene citrate challenge test and GnRH agonist stimulating test. However, there are no tests capable to predict the chance of pregnancy after assisted reproductive treatment.
Key-words: ovarian reserve, ovulation induction, assisted reproductive technique
INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas, com a participação crescente da mulher em atividades sócio-econômicas, houve uma mudança clara em relação ao período da gestação. Atualmente, parte significativa das mulheres tenta adiar ao máximo a gravidez, até o limite que ela ou seu médico julgam possível. No entanto, muitas enfrentam dificuldades, mesmo frente a técnicas de reprodução assistida (TRA), decorrentes do envelhecimento ovariano (Coccia & Rizzello, 2008).
Sabe-se que a reserva ovariana reduzida é uma das principais causas de insucessos em TRA (Broekmans et al., 2006). Um método ideal de avaliação da reserva ovariana deveria ser capaz de predizer a chance de gravidez, bem como contra-indicar um tratamento mais complexo em situações em que o prognóstico reprodutivo é sombrio. No entanto, muitos são os métodos atualmente disponíveis e, da mesma forma, muitas são as dúvidas que pairam sobre eles no que tange a sua acurácia (Coccia & Rizzello, 2008).
O objetivo da presente do presente artigo é revisar criteriosamente os métodos de avaliação da reserva ovariana e sua aplicabilidade como fator prognóstico em TRA.
MÉTODOS
Foi pesquisado na base de dados Medline/Pubmed as citações bibliográficas com os termos “ovarian reserve” ou “follicular reserve” e “assisted reproductive technology”, publicadas nos últimos dez anos.
Avaliação da Reserva Ovariana
Na literatura, os principais testes usados na avaliação da reserva folicular ovariana são:
- Dosagens hormonais na fase folicular precoce de hormônio folículo-estimulante (FSH), Estradiol (E2), Inibina B e hormônio anti-mülleriano (HAM).O uso da razão de verossimilhança (RV) também é importante. A RV representa a razão entre a chance do teste ser positivo (ou negativo) quando houver alteração real e a chance do teste ter o mesmo resultado sem que exista esta alteração. A RV indica quanto o teste aumenta ou diminui a probabilidade de determinado problema (chance pós-teste). Assim, RV igual a 1 significa que o teste não tem valor preditivo para o desfecho de interesse. Quando este valor é > 1, o teste aumenta a probabilidade do desfecho; quando é < 1, reduz esta probabilidade. Valores de RV > 10 e < 0,1, para testes positivos e negativos, respectivamente, são representativos de testes com alta acurácia (Broekmans et al., 2006).
- Testes dinâmicos: teste do citrato de clomifeno (TCC), teste com FSH exógeno (EFORT) e teste de estimulação com agonistas do GnRH (GAST).
- Avaliação ultra-sonográfica: contagem de folículos antrais (CFA) e medida do volume ovariano
- Biópsia ovariana com contagem de folículos primordiais No intuito de permitir uma comparação adequada entre os testes e como não há valores de estabelecidos de normalidade para a maioria deles, deu-se preferência para utilização do cálculo de área sob a curva (ASC) obtidos através de regressão logística receiver operating characteristics (curva ROC) (Broekmans et al., 2006; Sun et al., 2008). Neste sentido, valores de ASC próximos a 1,0 indicam teste com melhor acurácia, enquanto valores próximos a 0,5 indicam testes com poder de discriminação ruim.
RESULTADOS
Os resultados dos principais estudos podem ser vistos na tabela.
FSH
A dosagem do FSH sérico no início da fase proliferativa é o teste mais realizado em reprodução humana para avaliação da reserva ovariana (Abdalla & Thum, 2004). Diversos estudos avaliaram sua acurácia na predição de sucesso em TRA (tabela). Os estudos que mostraram melhor capacidade discriminativa encontraram valor de ASC de 0,83, resultado inferior ao obtido com outros métodos como CFA e HAM.
Tabela. Resultados dos principais testes de avaliação da reserva ovariana.
E2
Os estudos publicados não caracterizam o E2 como bom preditor de reserva ovariana (tabela). A ASC calculada aproximou-se de 0,50 na maioria dos estudos.
Inibina B
Considerada inicialmente como grande marcador de reserva ovariana, a inibina B mostrou ter valor limitado na predição de sucesso de FIV. O trabalho que encontrou melhor acurácia da inibina B na predição da resposta ovariana mostrou ASC de 0,81, inferior ao obtido com outros testes.
HAM
O HAM tem sido apontado como marcador promissor de reserva ovariana. Dentre as vantagens existentes estão o fato de poder ser realizado em qualquer fase do ciclo, ter pequena variação entre os ciclos e boa reprodutibilidade. A maioria dos trabalhos cujo desfecho foi resposta ovariana mostrou boa acurácia do teste, com ASC > 0,90. No entanto, em relação a taxa de gestação, a acurácia do HAM não foi alta, com valores de ASC < 0,8.
TCC
O TCC consiste na administração exógena de 100mg de citrato de clomifeno por 5 dias a partir do 5º dia do ciclo menstrual. Os níveis hormonais de FSH são medidos nos dia 2 ou 3 do ciclo menstrual (níveis basais) e no décimo dia do ciclo (nível após estímulo). Níveis elevados de FSH após estímulo indicam menor reserva ovariana (Johnson et al., 2006). Os trabalhos mostraram boa acurácia do TCC em determinar resposta ovariana.
EFORT
O EFORT é realizado através da administração de 300 UI de FSH recombinante no 3º dia do ciclo menstrual e avaliação de níveis basais de FSH, estradiol e inibina B e após 24h. Níveis mais baixos de estradiol e inibina B e mais altos de FSH indicam menor reserva folicular (Johnson et al., 2006).Mesmo que tivesse boa acurácia, a grande desvantagem deste teste é seu alto custo. Os poucos estudos encontrados mostraram uma ASC que varia de 0,75 a 0,86.
GAST
O GAST consiste em observar alterações nas concentrações de estradiol antes e após injeção subcutânea de análogo de GnRH (Johnson et al., 2006). Os trabalhos encontrados mostram um teste com boa acurácia, com ASC em torno de 0,9.
Volume Ovariano
O volume ovariano é um indicador indireto do tamanho da coorte de folículos e não é só influenciado pelo número de folículos, mas também por seus tamanhos. Neste sentido, alguns trabalhos já demonstraram que a quantidade de folículos grandes se mantém constante com o avançar da idade da mulher, ao contrário dos folículos de pequeno volume. Este fato pode justificar porque a CFA prediz melhor a resposta ovariana ao estímulo exógeno que o volume ovariano (Jayaprakasan et al., 2008).Desta maneira, apesar de alguns trabalhos mostrarem uma diferença no volume ovariano de mulheres com boa e má resposta, esta foi menos marcante que aquela observada com o HAM e a CFA (Jayaprakasan et al., 2008). Além disso, não foi encontrada correlação significativa entre volume ovariano e chance de gestação.
CFA
A CFA é exame simples e rápida e, apesar de operadordependente, apresenta boa reprodutibilidade. O primeiro estudo que relaciona a CFA com a taxa de nascidosvivos foi realizado por Maseelall e cols. e encontrou que quando a CFA era menor ou igual a 10 folículos, havia menor chance de sucesso do tratamento (Marseelall et al., 2008). Outros trabalhos mostraram resultados semelhantes, com ASC entre 0,85 e 0,99.
Biópsia Ovariana
Apesar de considerado padrão-ouro na avaliação da reserva ovariana, apresenta uma série de desvantagens. Do ponto de vista prático, é realizado através de biópsia do ovário. No entanto, a distribuição dos folículos nos ovários é heterogênea e um fragmento pode não representá-lo (Lambalk et al., 2004). Além disso, trata-se de procedimento invasivo que pode levar a aderências e diminuir ainda mais a reserva ovariana (Lass et al., 2004).Sendo assim, o uso da biópsia não é realizado para avaliação da reserva ovariana.
Discussão
Nos dias atuais, em que os casais postergam o início da prole, seria ideal encontrar um método capaz de predizer o potencial reprodutivo. Além disso, antes de TRA, a avaliação adequada da reserva ovariana seria de grande ajuda, tanto na escolha do tratamento quanto na determinação de seu prognóstico.
Um fator limitante na análise e comparação dos testes nos estudos publicados diz respeito à diferença de conceitos entre a avaliação de reserva ovariana e a avaliação da resposta ovariana ao estímulo. A primeira só deveria ser analisada em relação à capacidade do teste em predizer taxa de gestação e taxa de nascido-vivo, enquanto a segunda pode ser estudada através do número folículos ou oócitos recrutados, duração da indução, quantidade de gonadotrofina utilizada e taxa de cancelamento por ciclo. No entanto, os trabalhos são heterogêneos quanto aos desfechos estudados e, a maioria, apenas descreve a capacidade de predição da resposta ovariana ao estímulo e não a taxa de gestação ou nascido-vivo após FIV, sendo difícil a comparação entre eles.
Neste cenário, a melhor maneira de avaliá-los é através do cálculo da ASC. Tendo como base esta premissa, os teste que apresentaram maiores ASC (³0,9) foram o HAM, a CFA, o TCC e o GAST.
No entanto, além da avaliação anterior, outras características devem ser consideradas para tornar um teste clinicamente viável, como a reprodutibilidade, a aplicabilidade, o custo e a sua disponibilidade. Deve-se ter em mente, por exemplo, que testes de imagem são operador-dependentes, que algumas medidas hormonais variam dentro de um mesmo ciclo menstrual e entre ciclos menstruais diferentes e, também, que o uso de hormônios exógenos acarreta gastos e efeitos colaterais. Assim, na prática clínica, os testes mais acessíveis são a dosagem do HAM e a CFA.
Por fim, é de fundamental relevância ressaltar que os resultados expostos referem-se à predição de resposta ovariana ao estimulo, dado que muito interessa ao médico especialista em reprodução humana, mas que pouco ou nada importa ao casal que o procura.
CONCLUSÃO
Nenhum teste de reserva ovariana mostrou-se capaz de predizer as chances de gestação após TRA. Mesmo aqueles que predizem com bom desempenho a chance de resposta ovariana, não refletem com acurácia a taxa de gestação e nascido-vivo.
Referências Bibliográficas
1. Abdalla H, Thum, MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod. 2004;19:893-8.
4. Coccia ME, Rizzello F. Ovarian Reserve. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:27-30.